stringtranslate.com

Коклюшный токсин

Коклюшный токсин ( PT ) представляет собой белковый экзотоксин типа AB 5 , продуцируемый бактерией Bordetella pertussis , [2] вызывающий коклюш . PT участвует в колонизации дыхательных путей и распространении инфекции. [3] Исследования показывают, что ФТ может играть терапевтическую роль в лечении ряда распространенных заболеваний человека, включая гипертонию, [4] вирусную инфекцию, [5] и аутоиммунитет. [6] [7] [8]

История

ПТ явно играет центральную роль в патогенезе коклюша , хотя это было обнаружено только в начале 1980-х годов. Появление коклюша сравнительно недавно по сравнению с другими эпидемическими инфекционными заболеваниями. Самое раннее упоминание о коклюше, или коклюше, относится к вспышке в Париже в 1414 году. Это было опубликовано в «Зеркале здоровья» Моултона в 1640 году. Другая эпидемия коклюша произошла в Париже в 1578 году и была описана современным наблюдателем, Гийом де Байю . К середине XVIII века коклюш был хорошо известен по всей Европе. Жюль Борде и Октав Жангу описали в 1900 году обнаружение новой «яйцевидной палочки» в мокроте 6-месячного ребенка, больного коклюшем. Они также были первыми, кто культивировал Bordetella pertussis в Институте Пастера в Брюсселе в 1906 году. [9]

Одно из различий между разными видами Bordetella заключается в том, что B. pertussis производит PT, а другие виды - нет. Bordetella parapertussis демонстрирует наибольшее сходство с B. pertussis и поэтому использовался для исследования, определяющего роль PT в возникновении типичных симптомов коклюша. Исследования на крысах показали, что у крыс, инфицированных B.pertussis , наблюдалось развитие приступообразного кашля, характерного для коклюша . У крыс, инфицированных B. parapertussis или мутантом B. pertussis с дефицитом PT , этот симптом не проявлялся; ни один из этих двух штаммов не продуцировал PT. [10]

Состав

Большую группу бактериальных экзотоксинов называют «токсинами А/В», поскольку они состоят из двух субъединиц. [11] Субъединица «А» обладает ферментативной активностью и переносится в клетку-хозяина после конформационного изменения мембраносвязанной транспортной субъединицы «В». [11] Токсин коклюша представляет собой экзотоксин с шестью субъединицами (названными от S1 до S5 — каждый комплекс содержит две копии S4 ). [12] [13] Субъединицы расположены в структуре AB : компонент A ферментативно активен и образуется из субъединицы S1, тогда как компонент B представляет собой рецептор -связывающую часть и состоит из субъединиц S2–S5. [13] Субъединицы кодируются генами ptx , кодируемыми большим опероном PT , который также включает дополнительные гены, кодирующие белки Ptl. Вместе эти белки образуют комплекс секреции PT. [14]

Механизм патогенеза

PT высвобождается из B. pertussis в неактивной форме. После связывания PT с рецептором клеточной мембраны он захватывается эндосомой , после чего подвергается ретроградному транспорту в транс-сеть Гольджи и эндоплазматический ретикулум . [15] В какой-то момент во время этого транспорта субъединица А (или протомер) активируется, возможно, под действием глутатиона и АТФ . [12] [ 16] PT катализирует ADP-рибозилирование αi - субъединиц гетеротримерного G-белка . Это предотвращает взаимодействие G-белков с рецепторами, связанными с G-белками, на клеточной мембране , тем самым препятствуя внутриклеточной коммуникации. [17] Субъединицы Gi остаются заблокированными в своем GDP-связанном, неактивном состоянии, поэтому не могут ингибировать активность аденилатциклазы, что приводит к увеличению клеточной концентрации цАМФ.

Увеличение внутриклеточного цАМФ влияет на нормальную биологическую передачу сигналов. Токсин вызывает несколько системных эффектов, среди которых повышенное высвобождение инсулина , вызывающее гипогликемию . Остается неизвестным, являются ли последствия коклюшного токсина причиной пароксизмального кашля. [18]

В результате этого уникального механизма PT также стал широко использоваться в качестве биохимического инструмента для АДФ-рибозилирования GTP-связывающих белков при изучении передачи сигнала. [1] Он также стал важным компонентом новых бесклеточных вакцин. [1]

Влияние на иммунную систему

Было показано, что PT влияет на врожденный иммунный ответ. Он ингибирует раннее рекрутирование нейтрофилов и макрофагов и препятствует раннему производству хемокинов и хемотаксису нейтрофилов . [19] Хемокины — это сигнальные молекулы, вырабатываемые инфицированными клетками и привлекающие нейтрофилы и макрофаги. Считается, что хемотаксис нейтрофилов нарушается за счет ингибирования связанных с G-белком хемокиновых рецепторов посредством АДФ-рибозилирования белков Gi . [20]

Из-за нарушения сигнальных путей будет нарушен синтез хемокинов. Это предотвратит их выработку инфицированной клеткой и тем самым ингибирует рекрутирование нейтрофилов. В норме альвеолярные макрофаги и другие клетки легких продуцируют различные хемокины. Было обнаружено, что PT ингибирует раннюю транскрипцию хемокина, происходящего из кератиноцитов, макрофагального воспалительного белка 2 и индуцированного ЛПС хемокина CXC . [20] В конечном итоге, ПТ вызывает лимфоцитоз , одно из системных проявлений коклюша. [21]

PT, решающий детерминант вирулентности B. pertussis , способен преодолевать гематоэнцефалический барьер за счет увеличения его проницаемости. [22] В результате ПТ может вызвать тяжелые неврологические осложнения; однако недавно было обнаружено, что использование коклюшного токсина в медицинских целях может способствовать развитию регуляторных Т-клеток и предотвращать аутоиммунные заболевания центральной нервной системы, такие как рассеянный склероз. [23]

Метаболизм

Известно, что PT диссоциирует в эндоплазматическом ретикулуме (ER) на две части: ферментативно активную субъединицу A (S1) и клеточно-связывающую субъединицу B. Две субъединицы разделены протеольным расщеплением. Субъединица B подвергается убиквитин-зависимой деградации под действием протеасомы 26S . Однако в субъединице А отсутствуют остатки лизина , которые необходимы для убиквитин -зависимой деградации. Следовательно, субъединица А PT не метаболизируется, как большинство других белков. [24]

PT термостабилен и устойчив к протеазам, но как только A и B разделяются, эти свойства изменяются. Субъединица B остается термостабильной при температуре до 60 °C, но подвержена деградации белка. Субъединица А PT, с другой стороны, менее подвержена убиквитин-зависимой деградации, но нестабильна при температуре 37 °C. Это облегчает разворачивание белка в ЭР и заставляет клетку транспортировать субъединицу А в цитозоль, где обычно развернутые белки будут помечены для деградации. Таким образом, развернутая конформация будет стимулировать ERAD -опосредованную транслокацию PT A в цитозоль. Попав в цитозоль, он может связываться с НАД и снова образовывать стабильный свернутый белок. Термическая нестабильность также является ахиллесовой пятой субъединицы А PT. Как всегда, существует равновесие между свернутым и развернутым состояниями. Когда белок развернут, он подвержен деградации 20S-протеасомой, которая может разрушать только развернутые белки. [24]

ПК и вакцины

С момента появления вакцины против коклюша в 1940-х и 1950-х годах были описаны различные генетические изменения, связанные с коклюшным токсином.

Появление ptxP3

ptxP представляет собой ген-промотор коклюшного токсина. Хорошо документировано появление и глобальное распространение штаммов ptxP3 , эволюционирующих из нативных штаммов ptxP1 и заменяющих их [25] , что связано с увеличением продукции токсина и, следовательно, с повышенной вирулентностью. [26] Такое распространение было зарегистрировано во многих странах и иногда, но не всегда, связано с возрождением коклюша в конце 20-го века. Страны с документально подтвержденным распространением ptxP3 включают Австралию, [26] [27] Данию, [28] Финляндию, [29] Иран, [30] Италию, [31] Японию, [ 32 ] Нидерланды, [33] и Швецию. [34]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc Stein PE, Будху А., Армстронг Г.Д., Кокл С.А., Кляйн М.Х., Рид Р.Дж. (январь 1994 г.). «Кристаллическая структура коклюшного токсина». Состав . 2 (1): 45–57. дои : 10.1016/S0969-2126(00)00007-1 . ПМИД  8075982.
  2. ^ Райан К.Дж., Рэй К.Г., ред. (2004). Медицинская микробиология Шерриса (4-е изд.). МакГроу Хилл. ISBN 0-8385-8529-9.
  3. ^ Карбонетти Н.Х., Артамонова Г.В., Мэйс Р.М., Уортингтон З.Э. (ноябрь 2003 г.). «Коклюшный токсин играет раннюю роль в колонизации дыхательных путей Bordetella pertussis». Заразить. Иммунитет . 71 (11): 6358–66. дои : 10.1128/IAI.71.11.6358-6366.2003. ПМК 219603 . ПМИД  14573656. 
  4. ^ Кост С., Герцер В., Ли П., Джексон Э. (1999). «Чувствительные к коклюшному токсину G-белки и регуляция артериального давления у крыс со спонтанной гипертензией». Clin Exp Pharmacol Physiol . 26 (5–6): 449–55. дои : 10.1046/j.1440-1681.1999.03058.x. PMID  10386237. S2CID  12902466.
  5. ^ Альфано М, Пушкарский Т, Поли Г, Букринский М (2000). «B-Олигомер коклюшного токсина ингибирует репликацию вируса иммунодефицита человека типа 1 на нескольких стадиях». Дж Вирол . 74 (18): 8767–70. doi :10.1128/JVI.74.18.8767-8770.2000. ПМК 116391 . ПМИД  10954581. 
  6. ^ Бэгли К., Абдельвахаб С., Тускан Р., Фаутс Т., Льюис Г. (2002). «Коклюшный токсин и аденилатциклазный токсин Bordetella pertussis активируют дендритные клетки, полученные из моноцитов человека, и преимущественно ингибируют выработку цитокинов через цАМФ-зависимый путь». J Лейкок Биол . 72 (5): 962–9. дои : 10.1189/jlb.72.5.962. PMID  12429718. S2CID  16457655.
  7. ^ Лохт С., Кейт Дж. М. (1986). «Ген коклюшного токсина: нуклеотидная последовательность и генетическая организация». Наука . 232 (4755): 1258–1264. Бибкод : 1986Sci...232.1258L. дои : 10.1126/science.3704651. ПМИД  3704651.
  8. ^ Раппуоли Р., Никосия А., Перуджини М., Франзини С., Касагли MC, Борри М.Г., Антони Г., Алмони М., Нери П., Ратти Г. (1986). «Клонирование и секвенирование генов коклюшного токсина: структура оперона и дупликация генов». Учеб. Натл. акад. наук. США . 83 (13): 4631–4635. Бибкод : 1986PNAS...83.4631N. дои : 10.1073/pnas.83.13.4631 . ПМЦ 323795 . ПМИД  2873570. 
  9. ^ Черри JD (март 2007 г.). «Исторический взгляд на коклюш и использование вакцин для его предотвращения». Журнал «Микроб» . Архивировано из оригинала 23 июня 2011 г.
  10. ^ Партон Р. (июнь 1999 г.). «Обзор биологии Bordetella pertussis». Биологические препараты . 27 (2): 71–6. дои :10.1006/биол.1999.0182. ПМИД  10600186.
  11. ^ ab Gibert M, Perelle S, Boquet P, Popoff MR (1993). «Характеристика генов йота-токсина Clostridium perfringens и их экспрессия в Escherichia coli». Заразить. Иммунитет . 61 (12): 5147–5156. дои : 10.1128/IAI.61.12.5147-5156.1993. ПМЦ 281295 . ПМИД  8225592. 
  12. ^ аб Каслоу HR, Бернс DL (июнь 1992 г.). «Коклюшный токсин и целевые эукариотические клетки: связывание, проникновение и активация». ФАСЕБ Дж . 6 (9): 2684–90. дои : 10.1096/fasebj.6.9.1612292 . PMID  1612292. S2CID  20607696.
  13. ^ аб Лохт С, Антуан Р (1995). «Предлагаемый механизм АДФ-рибозилирования, катализируемый субъединицей S1 коклюшного токсина». Биохимия . 77 (5): 333–40. дои : 10.1016/0300-9084(96)88143-0. ПМИД  8527486.
  14. ^ Вайс А., Джонсон Ф., Бернс Д. (1993). «Молекулярная характеристика оперона, необходимого для секреции коклюшного токсина». Proc Natl Acad Sci США . 90 (7): 2970–4. Бибкод : 1993PNAS...90.2970W. дои : 10.1073/pnas.90.7.2970 . ПМК 46218 . ПМИД  8464913. 
  15. ^ Плаут Р.Д., Карбонетти, Нью-Хэмпшир (май 2008 г.). «Ретроградный транспорт коклюшного токсина в клетке млекопитающих». Клетка. Микробиол . 10 (5): 1130–9. дои : 10.1111/j.1462-5822.2007.01115.x . PMID  18201245. S2CID  22900943.
  16. ^ Finger H, фон Кениг CH (1996). «Бордетелла». В Barron S, et al. (ред.). Медицинская микробиология Бэррона (4-е изд.). Университет Техасского медицинского отделения. ISBN 0-9631172-1-1. ПМИД  21413270.
  17. ^ Бернс Д. (1988). «Субъединичная структура и ферментативная активность коклюшного токсина». Микробиология . 5 (9): 285–7. ПМИД  2908558.
  18. ^ Карбонетти, Нью-Хэмпшир (2010). «Коклюшный токсин и аденилатциклазный токсин: ключевые факторы вирулентности Bordetella pertussis и инструменты клеточной биологии». Будущая микробиол . 5 (3): 455–69. дои : 10.2217/fmb.09.133. ПМЦ 2851156 . ПМИД  20210554. 
  19. ^ Бестеброер Дж., Де Хаас CJ, Ван Стрийп JA (2010). «Как микроорганизмы избегают привлечения фагоцитов». Обзоры микробиологии FEMS . 34 (3): 395–414. дои : 10.1111/j.1574-6976.2009.00202.x . ПМИД  20059549.
  20. ^ Аб Андреасен, К. и Карбонетти, Нью-Хэмпшир (2008). «Коклюшный токсин ингибирует раннюю выработку хемокинов, чтобы задержать набор нейтрофилов в ответ на инфекцию дыхательных путей Bordetella pertussis у мышей». Инфекция и иммунитет . 76 (11): 5139–5148. дои : 10.1128/IAI.00895-08. ПМЦ 2573337 . ПМИД  18765723. 
  21. ^ Черри, Джей Ди; Барафф, LJ; Хьюлетт, Э. (1989). «Прошлое, настоящее и будущее коклюша. Роль взрослых в эпидемиологии и будущем контроле». Западный медицинский журнал . 150 (3): 319–328. ПМК 1026455 . ПМИД  2660414. 
  22. ^ Кюглер С., Бёккер К., Хойсипп Г., Гройн Л., Ким К.С., Шмидт М.А. (март 2007 г.). «Коклюшный токсин временно влияет на целостность барьера, организацию органелл и трансмиграцию моноцитов в модели барьера микрососудистых эндотелиальных клеток головного мозга человека». Клетка. Микробиол . 9 (3): 619–32. дои : 10.1111/j.1462-5822.2006.00813.x. PMID  17002784. S2CID  6747379.
  23. ^ Вебер М.С., Бенхуча М., Леманн-Хорн К. и др. (2010). Унутмаз Д (ред.). «Повторяющийся коклюшный токсин способствует развитию регуляторных Т-клеток и предотвращает аутоиммунные заболевания центральной нервной системы». ПЛОС ОДИН . 5 (12): e16009. Бибкод : 2010PLoSO...516009W. дои : 10.1371/journal.pone.0016009 . ПМК 3012729 . ПМИД  21209857. 
  24. ^ аб Панде А.Х., Мо Д., Джамнадас М., Татулиан С.А., Тетер К. (2006). «Субъединица S1 коклюшного токсина представляет собой термически нестабильный белок, подверженный деградации под действием 20S протеасомы». Биохимия . 45 (46): 13734–40. дои : 10.1021/bi061175+. ПМК 2518456 . ПМИД  17105192. 
  25. ^ Лам, Конни; Октавия, Софи; Бахраме, Захра; Синченко, Виталий; Гилберт, Гвендолин Л.; Лан, Руитинг (март 2012 г.). «Отбор и появление аллели промотора коклюшного токсина ptxP3 в эволюции Bordetella pertussis». Инфекция, генетика и эволюция . 12 (2): 492–495. Бибкод : 2012InfGE..12..492L. дои : 10.1016/j.meegid.2012.01.001. ПМИД  22293463.
  26. ^ аб Муи, Фриц Р.; ван Лоо, Инге Х.М.; ван Гент, Маржолейн; Он, Цюшуй; Барт, Марике Дж.; Хевелман, Кес Дж.; де Грефф, Сабина К.; Диаватопулос, Дмитрий; Теунис, Питер; Нагелькерке, Нико; Мерцола, Юсси (2009). «Штаммы Bordetella pertussis с повышенной выработкой токсинов, связанные с возобновлением коклюша». Новые инфекционные заболевания . 15 (8): 1206–1213. дои : 10.3201/eid1508.081511 . ISSN  1080-6040. ПМЦ 2815961 . PMID  19751581. S2CID  18101684. 
  27. ^ Лам, Конни; Октавия, Софи; Рикафорт, Лоуренс; Синченко, Виталий; Гилберт, Гвендолин Л.; Вуд, Николас; Макинтайр, Питер; Маршалл, Хелен; Гизо, Николь; Кейл, Энтони Д.; Лоуренс, Эндрю (апрель 2014 г.). «Быстрое увеличение количества изолятов Bordetella pertussis с дефицитом пертактина, Австралия». Новые инфекционные заболевания . 20 (4): 626–633. дои : 10.3201/eid2004.131478. ISSN  1080-6040. ПМЦ 3966384 . ПМИД  24655754. 
  28. ^ Петерсен, Рэнди Фонс; Далби, Тайн; Драгстед, Дитте Мари; Муи, Фриц; Ламбертсен, Лотте (май 2012 г.). «Временные тенденции в популяциях Bordetella pertussis, Дания, 1949–2010 гг.». Новые инфекционные заболевания . 18 (5): 767–774. дои : 10.3201/eid1805.110812. ISSN  1080-6040. ПМК 3358084 . ПМИД  22515990. 
  29. ^ Каллонен, Т.; Мерцола, Дж.; Муи, Франция; Он, К. (октябрь 2012 г.). «Быстрое обнаружение недавно появившихся штаммов Bordetella pertussis с аллелем промотора коклюшного токсина ptxP3 с помощью ПЦР в реальном времени». Клиническая микробиология и инфекции . 18 (10): Е377–Е379. дои : 10.1111/j.1469-0691.2012.04000.x . ПМИД  22909320.
  30. ^ Сафарчи, Азаде; Саеди, Самане; Октавия, Софи; Седагатпур, Мехди; Болурчи, Негин; Тай, Чин Йен; Ламиххане, Бинит; Шахчераги, Ферештех; Лан, Руитинг (сентябрь 2021 г.). «Эволюционная геномика недавних клинических изолятов Bordetella pertussis из Ирана: широкое распространение нескольких линий ptxP3 и сообщение о первом нитчатом гемагглютинин-негативном B. pertussis ptxP3». Инфекция, генетика и эволюция . 93 : 104970. Бибкод : 2021InfGE..9304970S. дои : 10.1016/j.meegid.2021.104970. ПМИД  34171476.
  31. ^ Локонсоль, Даниэла; Де Робертис, Анна Лиза; Мореа, Анна; Металло, Анжела; Лопалько, Пьер Луиджи; Хиронна, Мария (май 2018 г.). «Возрождение коклюша и появление аллели промотора токсина Ptxp3 в Южной Италии». Журнал детских инфекционных заболеваний . 37 (5): e126–e131. дои : 10.1097/INF.0000000000001804 . ISSN  0891-3668. PMID  28945679. S2CID  205692275.
  32. ^ Зомер, Альдерт; Оцука, Нао; Хирамацу, Юкихиро; Камачи, Казунари; Нисимура, Наоко; Одзаки, Такао; Пулман, Ян; Герцен, Йерун (01 мая 2018 г.). «Динамика и филогения популяции Bordetella pertussis в Японии после внедрения бесклеточных коклюшных вакцин». Микробная геномика . 4 (5). дои : 10.1099/mgen.0.000180 . ISSN  2057-5858. ПМЦ 5994715 . ПМИД  29771235. 
  33. ^ ван Гент, Маржолейн; Барт, Марике Дж.; ван дер Хайде, Хан Г.Дж.; Хевелман, Кес Дж.; Муи, Фриц Р. (28 сентября 2012 г.). Хозбор, Даниэла Флавия (ред.). «Небольшие мутации Bordetella pertussis связаны с выборочными зачистками». ПЛОС ОДИН . 7 (9): e46407. Бибкод : 2012PLoSO...746407V. дои : 10.1371/journal.pone.0046407 . ISSN  1932-6203. ПМК 3460923 . ПМИД  23029513. 
  34. ^ Адвани, Абдолреза; Густафссон, Леннарт; Орен, Кристина; Муи, Фриц Р.; Халландер, Ханс О (апрель 2011 г.). «Появление штаммов Fim3 и ptxP3-Bordetella pertussis в двух регионах Швеции с разными программами вакцинации». Вакцина . 29 (18): 3438–3442. doi :10.1016/j.vaccine.2011.02.070. ПМИД  21396900.