stringtranslate.com

Мельдоний

Мельдоний ( INN ; торговое название Милдронат , среди прочих) — это лекарственный препарат с ограниченным рынком, разработанный в 1970 году Иварсом Калвиньшем в Латвийском институте органического синтеза СССР , и в настоящее время производимый латвийской фармацевтической компанией Grindeks и несколькими производителями дженериков. Он в основном распространяется в странах Восточной Европы как противоишемическое средство . [1]

С 1 января 2016 года он находится в списке веществ, запрещенных к использованию спортсменами Всемирным антидопинговым агентством (WADA) . [2] Мельдоний может использоваться в качестве модулятора метаболизма, изменяя то, как некоторые гормоны ускоряют или замедляют ферментативные реакции в организме. Однако ведутся споры о его использовании в качестве усилителя спортивных результатов. Известно, что некоторые спортсмены использовали мельдоний до того, как он был запрещен, в частности Мария Шарапова . [3] Тем не менее, многие спортсмены были официально отстранены или дисквалифицированы в связи с этим препаратом.

Исследовать

Биохимия

Синтез карнитина

Чтобы обеспечить непрерывную гарантию энергоснабжения, митохондрии клетки, вырабатывающие энергию , окисляют значительное количество жира вместе с глюкозой. Карнитин переносит длинноцепочечные жирные кислоты из цитозоля клетки в митохондрии и, следовательно, необходим для окисления жирных кислот (известного как бета-окисление ). Карнитин в основном усваивается из пищи, но может образовываться путем биосинтеза. Для получения карнитина остатки лизина метилируются в триметиллизин . В превращении триметиллизина и его промежуточных форм в конечный продукт карнитин участвуют четыре фермента. Последний из этих 4 ферментов — гамма-бутиробетаиндиоксигеназа (ГББ), которая гидроксилирует бутиробетаин в карнитин.

Основные кардиопротекторные эффекты мельдония опосредованы ингибированием ГББ. При последующем ингибировании биосинтеза карнитина транспорт жирных кислот снижается и предотвращается накопление цитотоксических промежуточных продуктов бета-окисления жирных кислот в ишемических тканях для производства энергии, тем самым блокируя этот процесс потребления кислорода. [4] [5] Лечение мельдонием может сместить энергетический метаболизм миокарда с окисления жирных кислот на более благоприятное окисление глюкозы, или гликолиз , в условиях, когда кислород ограничен.

Система карнитинового челнока. ( Красный : ацил-КоА, Зеленый : карнитин, Красный+зеленый : ацилкарнитин, CoASH : кофермент А, CPTI : карнитин пальмитоилтрансфераза I, CPTII : карнитин пальмитоилтрансфераза II, 1 : ацил-КоА синтетаза, 2 : транслоказа, A : внешняя митохондриальная мембрана, B : межмембранное пространство, C : внутренняя митохондриальная мембрана, D : митохондриальный матрикс)

В метаболизме жирных кислот длинноцепочечные жирные кислоты в цитозоле не могут пересекать митохондриальную мембрану, поскольку они заряжены отрицательно. Процесс, в котором они перемещаются в митохондрии, называется карнитиновым челноком. Длинноцепочечные жирные кислоты сначала активируются посредством этерификации с коферментом А для получения комплекса жирная кислота-КоА , который затем может пересекать внешнюю границу митохондрий. Затем ко-А обменивается с карнитином (с помощью фермента карнитинпальмитоилтрансферазы I ) для получения комплекса жирная кислота-карнитин. Затем этот комплекс транспортируется через внутреннюю митохондриальную мембрану с помощью белка-транспортера, называемого карнитин-ацилкарнитинтранслоказой . Оказавшись внутри, карнитин высвобождается (катализируется ферментом карнитинпальмитоилтрансферазой II ) и транспортируется обратно наружу, чтобы процесс мог произойти снова. Ацилкарнитины, такие как пальмитоилкарнитин, производятся как промежуточные продукты карнитинового челнока.

В самих митохондриях мельдоний также конкурентно ингибирует белок-переносчик карнитина SLC22A5 . Это приводит к снижению транспортировки и метаболизма длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях (эта нагрузка больше перекладывается на пероксисомы ). Конечным эффектом является снижение риска повреждения митохондрий от окисления жирных кислот и снижение продукции ацилкарнитинов, что связано с развитием резистентности к инсулину . [6] [7]

Фармакология

Мельдоний и его различные формы упаковки, показывающие капсулы 250 мг и инъекции 10% 5 мл

Механизм действия мельдония заключается в том, что он действует как ингибитор окисления жирных кислот , предположительно, путем ингибирования ферментов в пути биосинтеза карнитина, таких как γ-бутиробетаингидроксилаза . [8] Хотя первоначальные сообщения предполагали, что мельдоний является неконкурентным и негидроксилируемым аналогом гамма-бутиробетаина; [9] дальнейшие исследования выявили, что мельдоний является субстратом для гамма-бутиробетаиндиоксигеназы . [10] [11] [12] Рентгеноструктурные кристаллографические и биохимические исследования in vitro предполагают, что мельдоний связывается с субстратным карманом γ-бутиробетаингидроксилазы и действует как альтернативный субстрат , и, следовательно, является конкурентным ингибитором . [13] Обычно действие этого фермента на его субстраты γ-бутиробетаин и 2-оксоглутарат дает, в присутствии дополнительного субстрата кислорода, продукты L-карнитин, сукцинат и диоксид углерода; в присутствии этого альтернативного субстрата реакция дает полуальдегид малоновой кислоты, формальдегид (сродни действию гистондеметилаз ) , диметиламин и (1-метилимидазолидин-4-ил)уксусную кислоту, «неожиданный продукт с дополнительной углерод-углеродной связью, возникающий в результате N-деметилирования, сопряженного с окислительной перегруппировкой, вероятно, через необычный радикальный механизм». [13] [12] Считается, что необычный механизм, вероятно, включает перегруппировку типа Стивенса . [11]

Ингибирование мельдонием γ-бутиробетаингидроксилазы дает значение полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC 50 ) 62 микромоль, которое другие авторы исследований описали как «мощное». [14] Мельдоний является примером ингибитора, который действует как имитатор непептидного субстрата. [15]

Химия

Структура мельдония

Химическое название мельдония — 3-(2,2,2-триметилгидразинийил)пропионат. [16] [17] Это структурный аналог γ-бутиробетаина, в котором аминогруппа заменяет метиленовую группу C-4 γ-бутиробетаина. γ-бутиробетаин является предшественником в биосинтезе карнитина. [18] [ нужен лучший источник ] [19]

Мельдоний — белый кристаллический порошок с температурой плавления 87 °C (189 °F). [20]

Общество и культура

допинг

Мельдоний был добавлен в список запрещенных веществ Всемирного антидопингового агентства (WADA) с 1 января 2016 года из-за доказательств его использования спортсменами с целью повышения производительности. [2] [21] Он был в списке препаратов, подлежащих мониторингу WADA 2015 года. [22] [23] Высокая распространенность использования мельдония спортсменами в спорте была продемонстрирована лабораторными результатами на Европейских играх 2015 года в Баку . 13 медалистов или победителей соревнований принимали мельдоний во время Игр в Баку. Использование мельдония было обнаружено у спортсменов, соревнующихся в 15 из 21 вида спорта во время Игр. Большинство спортсменов, принимавших мельдоний, скрыли информацию о своем использовании от антидопинговых органов, не заявив об этом в своих формах допинг-контроля, как они должны были сделать. Только 23 из 662 (3,5%) проверенных спортсменов заявили о личном использовании мельдония. Однако 66 из 762 (8,7%) образцов мочи спортсменов, проанализированных во время Игр и в предсоревновательный период, дали положительный результат на мельдоний. [24]

WADA классифицирует препарат как метаболический модулятор, как и инсулин . [25] Метаболические модуляторы классифицируются как вещества S4 в списке запрещенных веществ WADA. Эти вещества обладают способностью изменять то, как некоторые гормоны ускоряют или замедляют различные ферментативные реакции в организме. Таким образом, эти модуляторы могут блокировать преобразование организмом тестостерона в эстроген, который необходим для женщин. [26] 13 апреля 2016 года сообщалось, что WADA выпустило обновленные рекомендации, разрешающие менее 1 микрограмма на миллилитр мельдония для тестов, проведенных до 1 марта 2016 года. [27] Агентство процитировало, что «предварительные тесты показали, что могут потребоваться недели или месяцы, чтобы препарат покинул организм».

Пострадавшие спортсмены

7 марта 2016 года бывшая теннисистка номер один в мире Мария Шарапова объявила, что провалила тест на наркотики в Австралии из-за обнаружения мельдония. Она сказала, что принимала препарат в течение десяти лет из-за различных проблем со здоровьем и не заметила, что он был запрещён. [28] [29] 8 июня 2016 года Международная федерация тенниса (ITF) отстранила её от игры в теннис на два года, но Спортивный арбитражный суд после апелляции сократил этот срок до 15 месяцев . [30] [31] [32] Ранее в том же году (7 марта) российская танцовщица Екатерина Боброва объявила, что также сдала положительный тест на мельдоний на чемпионате Европы по фигурному катанию 2016 года . Боброва сказала, что была шокирована результатом теста, потому что ей сообщили о добавлении мельдония в запрещённый список, и она старалась избегать продуктов, содержащих запрещённые вещества. [33] В мае 2016 года российский профессиональный боксер Александр Поветкин — бывший двукратный чемпион Всемирной боксерской ассоциации (WBA) в тяжелом весе — сдал положительный тест на мельдоний. Это было обнаружено всего за неделю до его обязательного титульного матча против чемпиона Всемирного боксерского совета (WBC) в тяжелом весе Деонтея Уайлдера . В результате матч, который должен был состояться в России, был отложен WBC на неопределенный срок. [34]

Среди других спортсменов, временно дисквалифицированных за использование мельдония, — наилегчайший вес UFC Лилия Шакирова, эфиопско-шведский бегун на средние дистанции Абеба Арегави , [35] эфиопский бегун на длинные дистанции Эндешоу Негессе , [36] российский велосипедист Эдуард Ворганов , [37] и украинские биатлонисты . Ольга Абрамова [38] и Артем Тищенко . [39]

Федерация хоккея России заменила мужскую сборную России по хоккею с шайбой среди игроков до 18 лет на команду до 17 лет на чемпионате мира по хоккею с шайбой среди игроков до 18 лет 2016 года после того, как игроки первоначального состава дали положительный результат на мельдоний. [40]

За сравнительно короткий период после введения запрета на мельдоний 1 января 2016 года было выявлено более 170 неудачных тестов спортсменов, почти все из которых были из стран Восточной Европы. [41] Многие из ранних случаев были прекращены, когда спортсмены заявили, что прекратили использование в 2015 году. [41] Известные спортсмены с положительными образцами включают: [42]

Кроме того, сообщалось, что пять грузинских борцов [75] и один немецкий борец сдали положительные тесты на наркотики, хотя никаких других имен не было опубликовано. [76] 25 марта 2016 года Международная федерация самбо подтвердила, что четыре борца, находящихся под ее руководством (два из России и два из других стран), сдали положительные тесты на наркотики. [77]

Дебаты

Исследование, опубликованное в журнале Drug Testing and Analysis в декабре 2015 года , утверждает, что мельдоний «демонстрирует повышение выносливости спортсменов, улучшение реабилитации после тренировок, защиту от стресса и усиление активации функций центральной нервной системы (ЦНС)». [78] Однако само исследование не представляет никаких доказательств этого утверждения и вместо этого фокусируется на описании двух подходов к надежной идентификации мельдония.

Производитель, Grindeks , заявил в своем заявлении, что не считает, что использование мельдония должно быть запрещено для спортсменов. Он сказал, что препарат работает в основном за счет уменьшения повреждения клеток, которое может быть вызвано определенными побочными продуктами карнитина. Мельдоний «используется для предотвращения гибели ишемических клеток, а не для повышения производительности нормальных клеток», — говорится в заявлении. «Мельдоний не может улучшить спортивные результаты, но он может остановить повреждение тканей в случае ишемии », отсутствия притока крови к области тела. [79]

Препарат был изобретен в середине 1970-х годов в Институте органического синтеза Академии наук Латвийской ССР Иварсом Калвиньшем . [80] [81] [82] Калвиньш раскритиковал запрет, заявив, что WADA не представило научных доказательств того, что препарат может использоваться в качестве допинга. По его словам, мельдоний никак не улучшает спортивные результаты, а скорее использовался спортсменами для предотвращения повреждений сердца и мышц, вызванных недостатком кислорода во время высокоинтенсивных упражнений. Он утверждал, что не позволяя спортсменам заботиться о своем здоровье, является нарушением их прав человека, и что решение было направлено на то, чтобы отстранить спортсменов из Восточной Европы от соревнований, а его препарат — от фармацевтического рынка. [83] [84] Лиене Козловска, бывший руководитель антидопингового отдела Латвийского центра спортивной медицины, отвергла утверждения о том, что запрет нарушает права спортсменов, заявив, что мельдоний опасен в больших дозах и должен использоваться только под наблюдением врача для лечения реальных заболеваний. Она также предположила, что российские спортсмены могли не получить адекватных предупреждений о запрете препарата из-за приостановки деятельности Российского антидопингового агентства в конце 2015 года. [85]

Forbes сообщил, что профессор анестезиологии Майкл Джойнер из клиники Майо в Рочестере, штат Миннесота , изучающий, как люди реагируют на физический и умственный стресс во время упражнений и других видов деятельности, сказал им, что «недостаточно доказательств для многих соединений, которые, как считается, улучшают спортивные результаты. Его использование имеет своего рода элемент городской легенды, и не так много известно о том, что оно явно настолько эффективно. Я был бы шокирован, если бы это вещество [мельдоний] имело больший эффект, чем кофеин или креатин (натуральное вещество, которое, как считается, при приеме в качестве добавки увеличивает мышечную массу)». [86] Форд Вокс, американский врач, специализирующийся на реабилитационной медицине, и журналист сообщил, что «нет большого количества научных подтверждений его использования в качестве спортивного усилителя». [87]

Дон Кэтлин , давний эксперт по борьбе с допингом и научный директор Группы по контролю за запрещенными веществами (BSCG), сказал: «На самом деле нет никаких доказательств того, что мельдоний как-то улучшает результаты – ноль процентов». [88]

Статус одобрения

Мельдоний, который не одобрен FDA в США , зарегистрирован и прописывается в Латвии , России , Украине , Грузии , Казахстане , Азербайджане , Беларуси , Узбекистане , Молдове , Литве , Албании и Кыргызстане . [78] [89]

Экономика

Мельдоний производится латвийской фармацевтической компанией Grindeks , имеющей офисы в тринадцати странах Восточной Европы [90], как средство для лечения заболеваний сердца. [91] [92] Компания определяет его как один из своих основных продуктов. [93] В 2013 году объем продаж составил 65 миллионов евро. [82]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ «Grindeks: Мы считаем, что мельдоний не должен быть включен в список запрещенных веществ в спорте». Grindeks. 9 марта 2016 г. Архивировано из оригинала 12 марта 2016 г. Получено 9 марта 2016 г.
  2. ^ ab "Запрещенный список". Всемирное антидопинговое агентство . 14 ноября 2013 г. Архивировано из оригинала 12 июля 2017 г. Получено 9 марта 2016 г.
  3. ^ «Все о мельдонии, запрещенном препарате, используемом Шараповой». New York Times . Associated Press. 8 марта 2016 г. Получено 8 марта 2016 г.
  4. ^ Sjakste N, Gutcaits A, Kalvinsh I (2004). «Милдронат: антиишемический препарат при неврологических показаниях». CNS Drug Reviews . 11 (2): 151–168. doi :10.1111/j.1527-3458.2005.tb00267.x. PMC 6741751. PMID  16007237 . 
  5. ^ Дамброва М, Макрека-Кука М, Вильскерстс Р, Макарова Е, Кука Дж, Лиепиньш Е (ноябрь 2016 г.). «Фармакологические эффекты мельдония: биохимические механизмы и биомаркеры кардиометаболической активности». Фармакологические исследования . 113 (Pt B): 771–780. doi :10.1016/j.phrs.2016.01.019. PMID  26850121.
  6. ^ Schooneman MG, Vaz FM, Houten SM, Soeters MR (январь 2013 г.). «Ацилкарнитины: отражение или навязывание резистентности к инсулину?». Диабет . 62 (1): 1–8. doi :10.2337/db12-0466. PMC 3526046. PMID  23258903 . 
  7. ^ Lippi G, Mattiuzzi C (март 2017). «Неправильное использование метаболического модулятора мельдония в спорте». Журнал спортивной и медицинской науки . 6 (1): 49–51. doi :10.1016/j.jshs.2016.06.008. PMC 6188923. PMID  30356593 . 
  8. ^ Vaz FM, Wanders RJ (февраль 2002 г.). «Биосинтез карнитина у млекопитающих». The Biochemical Journal . 361 (Pt 3): 417–429. doi :10.1042/bj3610417. PMC 1222323. PMID  11802770 . 
  9. ^ Галланд С., Ле Борнь Ф., Гийонне Д., Клуэ П., Демаркуа Дж. (январь 1998 г.). «Очистка и характеристика гамма-бутиробетаингидроксилазы печени крысы». Молекулярная и клеточная биохимия . 178 (1–2): 163–168. doi :10.1023/A:1006849713407. PMID  9546596. S2CID  23339575.
  10. ^ PDB : 3O2G
  11. ^ ab Henry L, Leung IK, Claridge TD, Schofield CJ (август 2012 г.). «γ-Бутиробетаингидроксилаза катализирует перегруппировку типа Стивенса». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 22 (15): 4975–4978. doi :10.1016/j.bmcl.2012.06.024. PMID  22765904.
  12. ^ ab Spaniol M, Brooks H, Auer L, Zimmermann A, Solioz M, Stieger B, Krähenbühl S (март 2001 г.). «Разработка и характеристика модели дефицита карнитина у животных». European Journal of Biochemistry . 268 (6): 1876–1887. doi : 10.1046/j.1432-1327.2001.02065.x . PMID  11248709.
  13. ^ ab Leung IK, Krojer TJ, Kochan GT, Henry L, von Delft F, Claridge TD и др. (декабрь 2010 г.). «Структурные и механистические исследования γ-бутиробетаингидроксилазы». Химия и биология . 17 (12): 1316–1324. doi : 10.1016/j.chembiol.2010.09.016 . PMID  21168767.
  14. ^ Tars K, Rumnieks J, Zeltins A, Kazaks A, Kotelovica S, Leonciks A, et al. (Август 2010). «Кристаллическая структура человеческой гамма-бутиробетаин гидроксилазы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 398 (4): 634–639. doi :10.1016/j.bbrc.2010.06.121. PMID  20599753.
  15. ^ Rose NR, McDonough MA, King ON, Kawamura A, Schofield CJ (август 2011 г.). «Ингибирование 2-оксоглутаратзависимых оксигеназ». Chemical Society Reviews . 40 (8): 4364–4397. doi :10.1039/c0cs00203h. PMID  21390379.
  16. ^ Pubchem. "Милдронат". nih.gov . Получено 9 марта 2016 г. .
  17. ^ Симхович Б.З., Шутенко З.В., Мейрена Д.В., Хаги КБ, Мезапуке Р.Дж., Молодчина Т.Н. и др. (январь 1988 г.). «3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат (ТГП) — новый ингибитор гамма-бутиробетаингидроксилазы с кардиопротекторными свойствами». Биохимическая фармакология . 37 (2): 195–202. doi :10.1016/0006-2952(88)90717-4. PMID  3342076.
  18. ^ Френкель Г., Фридман С. (1957). «Карнитин». Витамины и гормоны . 15 : 73–118. doi :10.1016/s0083-6729(08)60508-7. ISBN 9780127098159. PMID  13530702.
  19. ^ Paul HS, Sekas G, Adibi SA (февраль 1992 г.). «Биосинтез карнитина в пероксисомах печени. Демонстрация активности гамма-бутиробетаингидроксилазы». European Journal of Biochemistry . 203 (3): 599–605. doi : 10.1111/j.1432-1033.1992.tb16589.x . PMID  1735445.
  20. ^ Мельдоний | C6H14N2O2. ChemSpider. Получено 28 мая 2016 г.
  21. ^ «Запрещенный список 2016 года, сводка основных изменений и пояснительные примечания» (PDF) . Всемирное антидопинговое агентство. 16 сентября 2015 г.
  22. ^ "WADA обновляет список запрещенных веществ". USA Today . Associated Press. 30 сентября 2015 г. Получено 7 марта 2016 г.
  23. ^ "Программа мониторинга ВАДА 2015" (PDF) . wada-ama.org . ВАДА. 1 января 2016 г.
  24. ^ «Использование мельдония спортсменами на Европейских играх в Баку в 2015 году». bmj.com. 8 марта 2016 г. Получено 8 марта 2016 г.
  25. ^ "Запрещенный список" (PDF) . Всемирное антидопинговое агентство. Январь 2016. S4:5.3 . Получено 11 марта 2016 .
  26. ^ "S4 Гормон и модуляторы метаболизма". Антидопинговая Швейцария. Архивировано из оригинала 25 сентября 2014 года.
  27. ^ Reevell P (13 апреля 2016 г.). «WADA открывает дверь для спортсменов, которые дали положительный результат на мельдоний». The New York Times .
  28. ^ ab "Мария Шарапова призналась, что провалила тест на наркотики, будет временно отстранена". CNN . 7 марта 2016 г.
  29. ^ ab "Скандал с наркотиками Шараповой: что такое мельдоний". NewsComAu . 7 марта 2016 г. Получено 9 марта 2016 г.
  30. ^ "Мария Шарапова провалила допинг-тест на Australian Open". BBC. 8 марта 2016 г.
  31. ^ "Пресс-релиз: Заявление Теннисной антидопинговой программы относительно Марии Шараповой". Международная федерация тенниса. 7 марта 2016 г. Получено 15 марта 2016 г.
  32. ^ «Мария Шарапова дисквалифицирована на два года за проваленный тест на наркотики, но подаст апелляцию». BBC. 8 июня 2016 г.
  33. ^ "Лучшая российская танцовщица Боброва провалила допинг-тест – отчет". The Big Story . 7 марта 2016 г. Архивировано из оригинала 7 марта 2016 г. Получено 7 марта 2016 г.
  34. ↑ Рафаэль Д. (16 мая 2016 г.). «Бой Уайлдер-Поветкин отменен после проваленного теста на наркотики». ESPN.com.
  35. ^ ab "Препарат, который можно использовать в Арегави". Спорт. Dagens Nyheter (на шведском языке). 29 февраля 2016 г.
  36. ^ ab Батлер, Ник (2 марта 2016 г.). «Победитель Токийского марафона из Эфиопии Негессе, как сообщается, провалил тест на наркотики на мельдоний». insidethegames .
  37. ^ Роджерс, Нил (6 февраля 2016 г.). «Второй положительный тест за 12 месяцев может привести к тому, что Катюша будет отстранена от участия в гонках на срок до 45 дней». cyclingtips.com .
  38. ^ ab "Украинская биатлонистка Абрамова отстранена от соревнований по делу о допинге". insidethegames . 10 февраля 2016 г.
  39. ^ ab "Тищенко названа второй украинской биатлонисткой, провалившей допинг-тест в 2016 году". insidethegames . 27 февраля 2016 г.
  40. ^ "Россия заменяет всю юношескую хоккейную команду после скандала с наркотиками". Yahoo! . 13 апреля 2016 г.
  41. ^ abc Ellingworth J (19 февраля 2018 г.). «Вопросы и ответы: Мельдоний, препарат в деле о допинге на Олимпиаде в России». Associated Press . Получено 19 февраля 2018 г.
  42. ↑ Cambers S (10 марта 2016 г.). «Почему Мария Шарапова принимала мельдоний? Ответ ее адвоката». theguardian.com . Лондон.
  43. ^ abc "Заявление ISU". ISU . Получено 2 августа 2016 г.
  44. ↑ Департамент коммуникаций FINA (15 июля 2016 г.). «Заявление по поводу Юлии Ефимовой (РОС)».
  45. ↑ Крейг Лорд (21 марта 2016 г.). «Юлия Ефимова заявила России: «Я невиновна», несмотря на два положительных результата теста на мельдоний в 2016 году». SwimVortex .
  46. ^ abc ТАСС: Спорт – РУСАДА приняло решение не дисквалифицировать семь спортсменов за прием мельдония. Tass.ru (19 апреля 2016 г.). Дата обращения 13 мая 2016 г.
  47. ^ "Два российских борца попались на мельдонии". 21 марта 2016 г.
  48. ^ "Хванаха с допингом най-обрата ни спортсменка!". Topsport.bg . 27 марта 2016 г. Проверено 1 апреля 2016 г.
  49. ^ "Pavel Kulikov è la 30° positività al meldonium dal caso di Maria Sharapova" [Павел Куликов — 30-й положительный результат на мельдоний в случае Марии Шараповой]. Neveitalia.it (на итальянском). 1 апреля 2016 г. Получено 13 мая 2016 г.
  50. ^ "Белорусский тяжелоатлет Андрей Рыбаков попался на мельдонии" [Белорусский тяжелоатлет Андрей Рыбаков попался на мельдонии]. Спорт.ру (на русском языке). 1 апреля 2016 года . Проверено 13 мая 2016 г.
  51. ^ "Гимнаст, сменивший Украину в России, попался на употребление мельдония - Новости спорта - Николай Куксенков был лидером сборной России по спортивной гимнастике" [Гимнаст, заменивший Украину Россией, был пойман на употреблении мельдония]. СЕГОДНЯ . Sport.segodnya.ua . Проверено 13 мая 2016 г.
  52. ^ Призер ЧМ румынская бегунья Лаврик сдал положительный допинг-тест на мельдоний | Легкая атлетика | Р-Спорт. Все главные новости спорта. Рспорт.ру. Проверено 13 мая 2016 г.
  53. ^ abc Quatre judokas russes positifs au meldonium. ICI.Radio-Canada.ca (4 апреля 2016 г.). Получено 13 мая 2016 г.
  54. ↑ Чемпион Европы Игорь Михалкин признался в приеме запрещенного препарата мельдоний. World Boxing News (11 апреля 2016 г.). Получено 13 мая 2016 г.
  55. ^ "Допинг-татте Рут Касирье возвращается к нам" . 12 июня 2017 г.
  56. ^ Ева Тофальви де Допингс с мельдонием überführt | Биатлон. Sport1.de. Проверено 13 мая 2016 г.
  57. ^ Украинская легкоатлетка Анастасия Мохнюк попалась на допинге – Новости спорта – Семиборка приняла препарат милдронат по назначению врача и считает себя невиновной | СЕГОДНЯ. Sport.segodnya.ua (14 апреля 2016). Проверено 13 мая 2016 г.
  58. ^ "Заявление UFC по Исламу Махачеву". UFC.com . 14 сентября 2018 г.
  59. ↑ Отстранение 14 спортсменов от участия в допинговых мероприятиях отменено из-за роста опасений по поводу мельдония | Sport. The Guardian. Получено 13 мая 2016 г.
  60. ^ ab LFF не может быть использован в качестве антидопингового препарата. Futbolas.lt (19 апреля 2016 г.). Проверено 13 мая 2016 г.
  61. ^ abc «У Украины отобрали три олимпийские лицензии – Олимпийские игры Рио 2016 – Наших борцов поймали на использовании допинга» [У Украины отобрали три олимпийские лицензии – ОИ Рио 2016 – Наши борцы попались на употреблении допинга]. Sport.segodnya.ua (на русском языке). Архивировано из оригинала 13 мая 2016 года . Проверено 13 мая 2016 г.
  62. ^ Ротенберг Б. (20 сентября 2016 г.). «Варвара Лепченко оправдана в расследовании по делу о мельдонии». The New York Times . Получено 27 апреля 2017 г.
  63. ^ ab "Процесс ЕГФ против Федерации гандбола России из-за положительного результата допинг-теста трех юниоров". Handball-Planet. 13 сентября 2017 г. Получено 18 ноября 2017 г.
  64. ^ "Макс Холт сдал положительный тест на мельдоний". flovolleyball.tv. 14 июля 2016 г.
  65. ^ «Канадский рестлер получил 4-летнюю дисквалификацию после положительного результата теста на популярный препарат, используемый российскими спортсменами». vice.com. 30 августа 2016 г. Получено 18 ноября 2017 г.
  66. ^ «У Даниэля Омеланчука из UFC положительный результат теста на мельдоний, временное отстранение не предусмотрено». mmafighting.com. 1 июля 2016 г.
  67. ^ Крушельницкий дисквалифицирован на четыре года.
  68. ^ Barry S (30 апреля 2020 г.). «Футболист из Карлоу — первый случай мельдония, обнаруженный в ирландском спорте». Irish Examiner .
  69. ↑ O'Riordan I (1 мая 2020 г.). «Дело Рэя Уокера о допинге вызывает больше вопросов, чем ответов». The Irish Times .
  70. ^ "Украинский Сенкевич дисквалифицирован на четыре года". Международная федерация каноэ . 8 ​​августа 2020 г.
  71. ^ "Айбол Абикен узнал срок дисквалификации за допинг" . Sports.kz/ (на русском языке). Спорт КЗ. 22 июня 2022 г. Проверено 22 июня 2022 г.
  72. ^ "Призер стипль-чеза отстранён за мельдоний". ESPN.com . 12 сентября 2022 г. Получено 13 сентября 2022 г.
  73. ^ LLC, CrossFit. «Спортсмены CrossFit, отбывающие наказание за нарушения, связанные с наркотиками». games.crossfit.com . Получено 2 ноября 2023 г. .
  74. ^ "Трехлетняя дисквалификация Моусона". V8 Sleuth. 25 сентября 2024 г.
  75. ^ "Seis luchadores georgianos dan positivo por Meldonium" (на испанском языке). Эль Диа.эс. 15 февраля 2015 года . Проверено 20 марта 2016 г.
  76. ^ "Немецкий борец сдал положительный тест на мельдоний". nzherald.co.nz. 17 марта 2016 г. Получено 20 марта 2016 г.
  77. ↑ «У двух российских самбистов обнаружен запрещённый препарат мельдоний – источник». ТАСС . 25 марта 2016 г.
  78. ^ ab Görgens C, Guddat S, Dib J, Geyer H, Schänzer W, Thevis M (2015). «Милдронат (мельдоний) в профессиональном спорте – мониторинг образцов мочи для допинг-контроля с использованием жидкостной хроматографии с гидрофильным взаимодействием – масс-спектрометрия с высоким разрешением/высокой точностью». Тестирование и анализ наркотиков . 7 (11–12): 973–979. doi :10.1002/dta.1788. PMC 5066279. PMID  25847280 . 
  79. ^ Reevell P (9 марта 2016 г.). «Запрет на мельдоний сильно ударил по российским спортсменам». The New York Times . Получено 9 марта 2016 г.
  80. ^ "Научный совет". osi.lv . Получено 9 марта 2016 г. .
  81. ^ "Иварс Калвинс: Широкий спектр лекарств на основе природных соединений, возглавляющих новое поколение лекарств". Европейская премия изобретателей. Кандидаты в категории «Достижения всей жизни» . Европейское патентное ведомство . Получено 9 марта 2016 г.
  82. ^ ab Niiler E. "The Quirky History of Meldonium". Wired . Получено 9 марта 2016 г.
  83. ^ «Изобретатель мельдония назвал две причины решения ВАДА» [Изобретатель мельдония назвал две причины решения ВАДА]. Вести.ру (на русском языке). Россия . Проверено 9 марта 2016 г.
  84. ↑ Кристина Х (8 марта 2016 г.). «Милдроната радитайс Иварс Калвиньш: мелдония пеелидзинашана допингам и цилвектиесибу паркумс» (на латышском языке). Дельфи . Проверено 10 марта 2016 г.
  85. ^ «Антидопинговый эксперт: Mildronāts iekļauts aizliegto vielu sarakstā» (на латышском языке). Диена. 8 марта 2016 г. Проверено 10 марта 2016 г.
  86. ^ Рита Рубин. «Запрещенный препарат, который принимала Шарапова, широко используется, как показывают исследования, несмотря на отсутствие доказательств того, что он повышает производительность». Forbes . Получено 9 марта 2016 г.
  87. ^ Ford Vox. «Отстранение Шараповой: нечестная игра допингового агентства в «попался»?». CNN . Получено 14 марта 2016 г.
  88. ^ "Эксперты говорят, что существует мало доказательств того, что мельдоний повышает производительность". USA Today . Получено 8 апреля 2016 г.
  89. ^ «Исследование показывает, что запрещенный препарат, который принимала Шарапова, широко используется, несмотря на отсутствие доказательств того, что он повышает производительность». Forbes .
  90. ^ "Филиалы и представительства". Grindeks. Архивировано из оригинала 10 марта 2016 года . Получено 9 марта 2016 года .
  91. ^ "AS "Grindeks" ir vadošais zāļu razotājs Baltijas valstīs" (на латышском языке). Гриндекс . Проверено 9 марта 2016 г.
  92. ↑ Нилер, Эрик (9 марта 2016 г.). «Первоначальные пользователи запрещенного препарата Шараповой? Советские суперсолдаты». Wired . Получено 9 марта 2016 г.
  93. ^ "Милдронат". Grindeks. 9 марта 2016 г. Архивировано из оригинала 12 марта 2016 г.