stringtranslate.com

Топотекан

Топотекан , продаваемый под торговой маркой Hycamtin среди прочих, является химиотерапевтическим средством , ингибитором топоизомеразы . Это синтетический, водорастворимый аналог природного химического соединения камптотецина . Он используется в форме своей гидрохлоридной соли для лечения рака яичников , рака легких и других видов рака.

После того, как GlaxoSmithKline получила окончательное одобрение FDA на топотекан 15 октября 2007 года, он стал первым ингибитором топоизомеразы I для перорального применения. [7]

Использует

Экспериментальное использование

По состоянию на 2016 год проводились эксперименты по нейробластоме , глиоме ствола мозга , саркоме Юинга и синдрому Ангельмана . Кроме того, топотекан экспериментально лечит немелкоклеточный рак легких , колоректальный рак , рак молочной железы , неходжкинскую лимфому , рак эндометрия и олигодендроглиому . [13]

Синдром Ангельмана

Синдром Ангельмана — это нейрогенетическое расстройство, характеризующееся серьезными задержками развития, судорогами, нарушениями речи и физическими недостатками. Это эпигенетическое заболевание, и другие методы лечения фокусируются на симптомах. Оно вызвано делецией или мутацией материнского аллеля убиквитин- протеинлигазы E3A . [ 14] UBE3A экспрессируется в большинстве тканей организма. Однако в нейронах экспрессируется только материнская копия гена. UBE3A находится на хромосоме 15 , а отцовская копия гена генетически импринтирована и подавляется антисмысловым транскриптом РНК . Материнский центр контроля копии гена метилирован, что подавляет транскрипцию в антисмысловом направлении, в то время как отцовский центр контроля копии неметилирован. [15]

Лечение включает в себя деактивацию отцовского аллеля, что позволяет транскрибировать нормальный отцовский аллель UBE3A. UBE3A, при нормальной функции, добавляет цепи убиквитина к белкам, чтобы нацелить ненужные или поврежденные белки на деградацию протеасомой . [ 16]

16 ингибиторов топоизомеразы активируют отцовский UBE3A. Топоизомеразы — это ферменты, которые регулируют раскручивание ДНК. [17] Из этих 16 ингибиторов топотекан, как было обнаружено, вызывает самую сильную регуляцию UBE3A. [18] Ферменты связываются с ДНК и разрезают фосфатный остов, позволяя ДНК раскручиваться. Топотекан активирует отцовский аллель UBE2A, снижая транскрипцию антисмыслового транскрипта. Топотекан ингибирует топоизомеразу I, восстанавливая уровни UBE3A до уровня дикого типа в культивируемых нейронах фарша. [14]

Трансгенные мыши с флуоресцентно помеченным UBE3A использовались для проверки эффективности отмены сайленсинга отцовской копии. [15] При тестировании на мышах in vivo топотекан поражал гиппокамп , полосатое тело и кору головного мозга , но не мозжечок, если не вводилась более высокая доза (21,6 мкг/час в течение пяти дней). Исследование показало, что ингибиторы топоизомеразы обладают потенциалом для выработки нормально функционирующего белка UBE3A. Большинство симптомов, вызванных синдромом Ангельмана, традиционно лечатся логопедией , физиотерапией и трудотерапией . Часто назначают противосудорожные препараты, поскольку судороги являются распространенным симптомом синдрома Ангельмана. [19] Эти методы лечения направлены только на симптомы.

Этот препарат назначался онкологическим больным. Он хорошо переносился детьми и взрослыми пациентами.

Механизм действия

Топотекан является полусинтетическим производным камптотецина . Камптотецин является натуральным продуктом, извлеченным из коры дерева Camptotheca acuminata . Топоизомераза-I является ядерным ферментом, который снимает торсионное напряжение в ДНК , открывая одноцепочечные разрывы. [20] Как только топоизомераза-I создает одноцепочечный разрыв, ДНК может вращаться перед продвигающейся репликативной вилкой. В физиологических условиях топотекан находится в равновесии со своей неактивной карбоксилатной формой. [21] Активная лактонная форма топотекана интеркалирует между основаниями ДНК в комплексе расщепления топоизомеразы-I. [22] Связывание топотекана в комплексе расщепления не позволяет топоизомеразе-I повторно лигировать разорванную цепь ДНК после снятия напряжения. [22] Таким образом, эта интеркаляция захватывает топоизомеразу-I в комплексе расщепления, связанном с ДНК. [22] Когда репликативная вилка сталкивается с захваченной топоизомеразой-I, происходит повреждение ДНК. [22] Неразорванная цепь ДНК разрывается, и клетки млекопитающих не могут эффективно восстанавливать эти двухцепочечные разрывы. [23] Накопление захваченных комплексов топоизомеразы-I является известной реакцией на апоптотические стимулы. [24] Это нарушение предотвращает репликацию ДНК и в конечном итоге приводит к гибели клетки. Этот процесс приводит к разрывам цепи ДНК, что приводит к апоптозу . Введение топотекана снижает регуляцию его цели, топоизомеразы-I; поэтому его дозируют для максимальной эффективности и минимизации связанной с этим токсичности. [21] Топотекан часто назначают в сочетании с паклитакселом в качестве первой линии лечения мелкоклеточного рака легких на обширной стадии . [21]

Побочные эффекты

Общие версии

Две дженерические версии были одобрены в Европейском Союзе. В ноябре 2010 года FDA США одобрило дженерическую версию. [25] [26]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ "Hycamtin-topotecan capsule". DailyMed . 7 июля 2022 г. Получено 26 августа 2024 г.
  3. ^ "Hycamtin-topotecan hydrochloride injection, powder, lyophilized, for solution". DailyMed . 7 июля 2022 г. Получено 26 августа 2024 г.
  4. ^ "Hycamtin EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 12 ноября 1996 г. Получено 26 августа 2024 г.
  5. ^ Леже Ф., Лоос В.Дж., Бугат Р., Матийссен Р.Х., Гоффине М., Вервей Дж. и др. (декабрь 2004 г.). «Модели, основанные на механизме нейтропении, вызванной топотеканом». Клиническая фармакология и терапия . 76 (6): 567–78. дои : 10.1016/j.clpt.2004.08.008. PMID  15592328. S2CID  37527965.
  6. ^ Gelderblom H, Loos WJ, Sissung TM, Burger H, Nooter K, Soepenberg O и др. (Июль 2004 г.). «Влияние генотипа ABCG2 и экспрессии мРНК на биодоступность топотекана». Журнал клинической онкологии . 22 (14 suppl): 2015. doi :10.1200/jco.2004.22.90140.2015. PMID  28015603.
  7. ^ Delgado JL, Hsieh CM, Chan NL, Hiasa H (январь 2018 г.). «Топоизомеразы как противораковые мишени». The Biochemical Journal . 475 (2): 373–398. doi :10.1042/BCJ20160583. PMC 6110615. PMID  29363591 . 
  8. ^ "FDA одобряет препарат против рака яичников". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 29 мая 1996 г. Архивировано из оригинала 19 января 2009 г.
  9. ^ "Одобрение FDA для топотекана гидрохлорида". Национальный институт рака . Архивировано из оригинала 6 апреля 2015 г. Получено 7 февраля 2009 г.
  10. ^ "FDA одобряет гидрохлорид топотекана (гикамтин) в сочетании с цисплатином для лечения рецидивирующей или персистирующей карциномы шейки матки стадии IVB". FDA/Center for Drug Evaluation and Research . Архивировано из оригинала 7 ноября 2008 г. Получено 7 февраля 2009 г.
  11. ^ "Оральный топотекан одобрен FDA в США для лечения SCLC второй линии". Onc Talk . Архивировано из оригинала 26 июня 2009 г. Получено 7 февраля 2009 г.
  12. ^ «GSK получает одобрение на капсулы Hycamtin (топотекан) для лечения рецидивирующего мелкоклеточного рака легких».
  13. ^ Хаглоф К (2006). «Последние разработки в области клинической активности ингибиторов топоизомеразы-1». Update on Cancer Therapeutics . 1 (2): 117–145. doi :10.1016/j.uct.2006.05.010.
  14. ^ ab Huang HS, Allen JA, Mabb AM, King IF, Miriyala J, Taylor-Blake B и др. (декабрь 2011 г.). «Ингибиторы топоизомеразы отключают спящий аллель Ube3a в нейронах». Nature . 481 (7380): 185–9. doi :10.1038/nature10726. PMC 3257422 . PMID  22190039. 
  15. ^ ab Beaudet AL (декабрь 2011 г.). «Синдром Ангельмана: Лекарства для пробуждения отцовского гена». Nature . 481 (7380): 150–2. doi :10.1038/nature10784. PMC 3638729 . PMID  22190038. 
  16. ^ Malzac P, Webber H, Moncla A, Graham JM, Kukolich M, Williams C, et al. (июнь 1998 г.). «Анализ мутаций UBE3A у пациентов с синдромом Ангельмана». American Journal of Human Genetics . 62 (6): 1353–60. doi :10.1086/301877. PMC 1377156 . PMID  9585605. 
  17. ^ (Миллер)
  18. ^ Malpass K (январь 2012 г.). «Нарушения нейроразвития: подавление спящего Ube3a — надежда на синдром Ангельмана?». Nature Reviews. Неврология . 8 (2): 62. doi : 10.1038/nrneurol.2012.2 . PMID  22270025. S2CID  858183.
  19. ^ Dagli AI, Mueller J, Williams CA (1 января 1993 г.). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (ред.). Синдром Ангельмана. Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301323.
  20. ^ Pommier Y, Leo E, Zhang H, Marchand C (май 2010 г.). «ДНК-топоизомеразы и их отравление противораковыми и антибактериальными препаратами». Химия и биология . 17 (5): 421–33. doi : 10.1016/j.chembiol.2010.04.012 . PMC 7316379. PMID  20534341 . 
  21. ^ abcd Cordell G, ред. (2003). Алкалоиды: химия и биология . Калифорния: Academic Press. стр. 1–50. ISBN 978-0080521497.
  22. ^ abcd Pommier Y (октябрь 2006 г.). «Ингибиторы топоизомеразы I: камптотецины и не только». Nature Reviews. Cancer . 6 (10): 789–802. doi : 10.1038/nrc1977 . PMID  16990856. S2CID  25135019.
  23. ^ Staker BL, Hjerrild K, Feese MD, Behnke CA, Burgin AB, Stewart L (ноябрь 2002 г.). «Механизм отравления топоизомеразой I аналогом камптотецина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (24): 15387–92. Bibcode : 2002PNAS...9915387S. doi : 10.1073/pnas.242259599 . PMC 137726. PMID  12426403 . 
  24. ^ Bertrand R, Solary E, O'Connor P, Kohn KW, Pommier Y (апрель 1994 г.). «Индукция общего пути апоптоза стауроспорином». Experimental Cell Research . 211 (2): 314–21. doi :10.1006/excr.1994.1093. PMID  8143779.
  25. ^ "FDA одобряет дженерик топотекана компании APP Pharma для лечения мелкоклеточного рака легких и рака шейки матки". 30 ноября 2010 г. Архивировано из оригинала 30 июня 2016 г. Получено 7 декабря 2010 г.
  26. ^ Pommier Y, ред. (2012). ДНК-топоизомеразы и рак . Нью-Йорк: Humana Press. ISBN 978-1-4614-0322-7.

Источники

Внешние ссылки