Церберин — это тип сердечного гликозида , который содержится в семенах двудольных покрытосеменных растений рода Cerbera ; включая дерево самоубийства ( Cerbera odollam ) и морское манго ( Cerbera manghas ). Как сердечный гликозид, церберин нарушает функцию сердца, блокируя его натриевую и калиевую АТФазу . [2] Церберин может использоваться для лечения сердечной недостаточности и аритмии. [3]
Чрезмерное потребление церберина приводит к отравлению. Симптомы включают тошноту, рвоту и брадикардию , что часто приводит к смерти. [4] Растения, содержащие церберин, такие как Cerbera odollam, исторически использовались для самоубийств и убийств в регионах их произрастания из-за их высокой токсичности.
Церберин, как и все сердечные гликозиды , имеет в качестве своего ядра набор стероидного типа из четырех карбоциклов (полностью углеродных колец). В церберине это стероидное ядро соединено, во-первых, с отдельным кислородсодержащим лактонным кольцом (показано здесь, вверху справа в рамке), а во-вторых, с заместителем сахара (показано в структуре инфобокса, слева от изображения). [5]
Существует два типа сердечных гликозидов в зависимости от характеристик лактонной части . Церберин с его пятичленным кольцом относится к классу карденолидов ; [5] карденолиды представляют собой 23-углеродные стероиды с метильными группами в положениях 10 и 13 стероидной кольцевой системы и присоединенным пятичленным бутенолидным типом лактона в положении C-17. [ необходима цитата ]
Многие типы сахаров могут быть присоединены к сердечным гликозидам ; в случае церберина, это O - ацетилированное производное α- L -теветозы, которая сама является производным L -глюкозы (6-дезокси-3- O -метил-α- L - глюкопиранозы ). [ необходима цитата ] Карденолидная субструктура, к которой присоединен сахар, также была независимо охарактеризована и может называться дигитоксигенином (см. изображение), следовательно, церберин является, синонимично, ( L -2′- O -ацетилтеветозил)дигитоксигенином. Кроме того, неацетилированная структура была независимо обнаружена и названа нерифолином, и поэтому церберин является, синонимично, 2′-ацетилнерифолином. [ необходима цитата ]
Церберин слабо растворим в хлороформе и метаноле. Цвет от белого до бледно-желтого. [6]
Литература по токсичности церберина как таковой остается скудной; если не указано иное, ниже приводится общая информация о токсичности сердечных гликозидов с акцентом на информацию по карденолидам (т. е. стероидным натуральным продуктам, имеющим ту же подструктуру дигитоксигенина ).
Историческая, зарегистрированная смертельная доза церберина для собак составляет 1,8 мг/кг, а для кошек — 3,1 мг/кг; то есть она очень низкая. [7] Однако токсичность для людей варьируется. Одно исследование показало, что при лечении люди могли выживать при дозировке 1/2 ядра в 94% случаев, 1 ядро в 92% случаев, 2 ядра в 71% случаев и 4 ядра в 67% случаев. [8] Количество смертей также варьировалось, когда церберин использовался для испытаний испытанием .
Те, кто принимает церберин, в течение часа испытывают различные желудочно-кишечные и сердечные симптомы, в частности тошноту, рвоту, боли в животе и брадикардию . [9] Судебно-медицинские источники указывают на проявления отравления сердечными токсинами, которые дополнительно включают жжение во рту, диарею, головную боль, расширение зрачков, нерегулярное сердцебиение и сонливость; в конечном итоге чаще всего наступает кома и смерть. [10] [11] Не существует четкой зарегистрированной корреляции между дозой и смертностью (см. выше); смерть часто наступает через 3–6 часов. [9]
Имеются существенные доказательства относительно смертельных отравлений церберой . [9] Задокументированы отдельные случаи отравления церберой, включая прямое и косвенное, а также преднамеренное и непреднамеренное проглатывание. [9] Известны случаи гибели людей от употребления в пищу крабов, когда ракообразное ранее употребляло растения, вырабатывающие церберин или родственные карденолиды . [12] [13]
Помимо случайного отравления, церберин также использовался для самоубийств и убийств. Например, исследование 2004 года показало, что Cerbera odollam была ответственна за в среднем одну смерть от самоубийства в неделю в период с 1989 по 1999 год в Керале , Индия. Он также был причиной 50% случаев отравления растениями и 10% всех отравлений в этом регионе. [14]
Церберин идеально подходит для использования в качестве яда, поскольку он быстро действует, его вкус легко замаскировать при добавлении в пищу [15] , и его относительно трудно обнаружить, поскольку существует только один аналитический тест для определения его присутствия в тканях после смерти. [16]
Официальной современной опубликованной информации о механизме действия церберина крайне мало .
Церберин, как сердечный гликозид, рассматривается как связывающийся с клеточной Na + /K + -АТФазой и ингибирующий ее, поскольку он связывается с альфа-субъединицей фермента. Это каталитическая часть. Существуют также бета- и FXYD-субъединицы. Эти две субъединицы влияют на сродство церберина к Na + /K + -АТФазе. Экспрессия бета- и FXYD-субъединиц является тканеспецифичной. Из-за этого церберин будет иметь разные эффекты в разных тканях. Когда церберин связывается с Na + /K + -АТФазой, конформация фермента изменяется. Это приведет к активации путей передачи сигнала в клетке. [5] Подробное описание эффектов церберина в клетке приведено ниже.
Na + /K + -АТФаза — это система транспорта ионов натрия и калия, требующая энергии. Она часто используется во многих типах клеточных систем. Ионы натрия выходят из клетки, а ионы калия входят в клетку (3:2) с помощью этого насоса. Во время транспортировки этих ионов фермент претерпевает несколько изменений конформации . Включая этап фосфорилирования и дефосфорилирования . [17]
Транспорт Na + и K + важен для выживания клеток. Сердечные гликозиды , такие как церберин, изменяют транспорт ионов против их градиента. Церберин способен связываться с внеклеточной частью насоса Na + /K + -АТФазы и может блокировать этап дефосфорилирования . Из-за этого ингибирования становится невозможным транспорт натрия и калия через мембрану, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации Na + .
Накопление внутриклеточных ионов натрия приводит к увеличению внутриклеточного кальция. Это происходит из-за снижения активности кальциево-натриевого обменного насоса. Кальциево-натриевый обменный насос обменивает Ca 2+ и Na + без использования энергии. [18] Этот обменник необходим для поддержания гомеостаза натрия и кальция . Точный механизм работы этого обменника неясен. Известно, что кальций и натрий могут перемещаться в любом направлении через мембрану мышечных клеток. Также известно, что на каждый кальций обмениваются три иона натрия, и что увеличение внутриклеточной концентрации натрия посредством этого обменного механизма приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция. По мере увеличения внутриклеточного натрия градиент концентрации, перемещающий натрий в клетку через обменник, уменьшается. В результате активность обменника снижается, что уменьшает перемещение кальция из клетки. [ необходима цитата ]
Таким образом, ингибируя Na + /K + -АТФазу, сердечные гликозиды вызывают повышение внутриклеточной концентрации натрия. Это приводит к накоплению внутриклеточного кальция через систему обмена Na + /Ca 2+ со следующими эффектами:
Конформационное изменение Na + /K + -АТФазы играет роль не только в сокращении мышц, но и в росте клеток, подвижности клеток и апоптозе . Благодаря отсоединению церберина могут активироваться определенные вторичные мессенджеры . После каскада клеточных взаимодействий ядерные факторы транскрипции связываются с ДНК , и будут созданы новые ферменты. Эти ферменты могут, например, играть роль в пролиферации клеток . [5] [требуется подписка]
Очень мало известно о метаболизме церберина. Что касается родственного дигоксина , другого сердечного гликозида , то он в большей части выводится в неизмененном виде почками (60-80%), а оставшаяся часть в основном метаболизируется печенью. [ необходима цитата ] Период полувыведения дигоксина составляет 36-48 часов для людей с нормальной функцией почек и до 6 дней для людей с нарушенной функцией почек. [ необходима цитата ] Это делает функцию почек важным фактором токсичности дигоксина и , возможно, также для церберина. [19]
Существует очень мало официальной, современной опубликованной информации о фармакологическом действии церберина. Один из основных источников сообщает, что его прием приводит к изменениям электрокардиограммы (ЭКГ), таким как различные типы брадикардии (например, синусовая брадикардия ), АВ-диссоциация и узловые ритмы ; также описаны синоатриальная блокада второй степени и узловой ритм. [9]
В случае приема дигиталиса может возникнуть депрессия ST или инверсия зубца T , не указывающая на токсичность; однако удлинение интервала PR указывает на токсичность. [20]
Нет четко установленных терапевтических применений указанного в названии соединения, церберина. Соединения наперстянки , родственные сердечные гликозиды, действуют посредством ингибирования Na+/K+-АТФазного насоса, [5] и широко использовались для лечения хронической сердечной недостаточности и аритмий ; хотя доступны более новые и эффективные методы лечения сердечной недостаточности, соединения наперстянки все еще используются. [ необходима цитата ] Было показано, что некоторые сердечные гликозиды обладают антипролиферативным и апоптотическим действием, и поэтому представляют интерес в качестве потенциальных агентов в химиотерапии рака ; [5] на сегодняшний день имеется единственный отчет о возможной антипролиферативной активности церберина. [21] [22]