Сердечные гликозиды представляют собой класс органических соединений , которые увеличивают выходную силу сердца и уменьшают скорость его сокращений путем ингибирования клеточной натрий-калиевой АТФазы . [1] Их полезное медицинское применение заключается в лечении застойной сердечной недостаточности и сердечной аритмии ; однако их относительная токсичность не позволяет широко использовать их. [2] Чаще всего эти соединения встречаются в качестве вторичных метаболитов в некоторых растениях, таких как наперстянка . Тем не менее, эти соединения обладают разнообразным биохимическим действием на функцию сердечных клеток, а также были предложены для использования при лечении рака. [3]
Общая структура сердечного гликозида состоит из молекулы стероида , присоединенной к сахару ( гликозиду ) и группе R. [4] Стероидное ядро состоит из четырех слитых колец, к которым могут быть присоединены другие функциональные группы, такие как метильные , гидроксильные и альдегидные группы, чтобы влиять на общую биологическую активность молекулы. [4] Сердечные гликозиды также различаются по группам, прикрепленным к любому концу стероида. В частности, различные группы сахаров, прикрепленные к сахарному концу стероида, могут изменить растворимость и кинетику молекулы; однако лактонный фрагмент на конце группы R выполняет только структурную функцию. [5]
В частности, структура кольца, прикрепленного к R-концу молекулы, позволяет классифицировать его либо как карденолид, либо как буфадиенолид. Карденолиды отличаются от буфадиенолидов наличием «енолида», пятичленного кольца с одинарной двойной связью, на лактонном конце. Буфадиенолиды, с другой стороны, содержат «диенолид», шестичленное кольцо с двумя двойными связями на лактонном конце. [5] Хотя соединения обеих групп можно использовать для влияния на сердечный выброс сердца, карденолиды чаще используются в медицинских целях, в первую очередь из-за широкой доступности растений, из которых они получены.
Сердечные гликозиды можно более конкретно классифицировать в зависимости от растения, из которого они получены, как показано в следующем списке. Например, карденолиды были в основном получены из растений наперстянки Digitalis purpurea и Digitalis lanata , тогда как буфадиенолиды были получены из яда тростниковой жабы Rhinella marina (ранее известной как Bufo marinus ), из которого они получают «буфо»-часть их имя. [6] Ниже приведен список организмов, из которых могут быть получены сердечные гликозиды.
Сердечные гликозиды влияют на натрий-калиевую АТФазу в клетках сердечной мышцы , изменяя их функцию. [1] Обычно эти натриево-калиевые насосы перемещают ионы калия внутрь и наружу ионы натрия. Однако сердечные гликозиды ингибируют этот насос, стабилизируя его в переходном состоянии E2-P, так что натрий не может быть вытеснен: поэтому внутриклеточная концентрация натрия увеличивается. Что касается движения ионов калия, поскольку и сердечные гликозиды, и калий конкурируют за связывание с АТФазным насосом, изменения внеклеточной концентрации калия потенциально могут привести к изменению эффективности лекарств. [11] Тем не менее, тщательно контролируя дозировку, таких побочных эффектов можно избежать. Продолжая этот механизм, повышенные внутриклеточные уровни натрия подавляют функцию второго мембранного ионообменника, NCX , который отвечает за выкачивание ионов кальция из клетки и ионов натрия в соотношении 3Na.+
/ Калифорния2+
. Таким образом, ионы кальция также не вытесняются и начинают накапливаться внутри клетки. [12] [13]
Нарушение гомеостаза кальция и повышение концентрации кальция в цитоплазме вызывают повышенное поступление кальция в саркоплазматический ретикулум (СР) через транспортер SERCA2. Повышенные запасы кальция в SR обеспечивают большее высвобождение кальция при стимуляции, поэтому миоцит может достичь более быстрого и мощного сокращения за счет циклического движения поперечных мостиков. [1] Рефрактерный период АВ-узла увеличивается, поэтому сердечные гликозиды также снижают частоту сердечных сокращений. Например, прием дигоксина приводит к увеличению сердечного выброса и снижению частоты сердечных сокращений без значительных изменений артериального давления; это качество позволяет широко использовать его в медицинских целях при лечении сердечных аритмий. [1]
Сердечные гликозиды были идентифицированы как сенолитики : они могут избирательно уничтожать стареющие клетки, которые более чувствительны к ингибирующему действию АТФазы из-за изменений клеточных мембран. [14] [15] [16]
Сердечные гликозиды уже давно служат основным средством лечения застойной сердечной недостаточности и сердечной аритмии из-за их эффекта увеличения силы мышечного сокращения при одновременном снижении частоты сердечных сокращений. Сердечная недостаточность характеризуется неспособностью перекачивать достаточно крови для поддержания организма, возможно, из-за уменьшения объема крови или ее сократительной силы . [17] Таким образом, лечение этого заболевания направлено на снижение артериального давления , чтобы сердцу не приходилось прилагать столько усилий для перекачивания крови, или на непосредственное увеличение сократительной силы сердца, чтобы сердце могло преодолеть более высокое кровяное давление. С последними справляются сердечные гликозиды, такие как широко используемые дигоксин и дигитоксин, благодаря своей положительной инотропной активности. С другой стороны, сердечная аритмия – это изменение частоты сердечных сокращений, ускоряющееся ( тахикардия ) или замедленное ( брадикардия ). Медикаментозное лечение этого состояния в первую очередь направлено на противодействие тахикардии или фибрилляции предсердий путем замедления частоты сердечных сокращений, как это делают сердечные гликозиды. [11]
Тем не менее, из-за вопросов токсичности и дозировки сердечные гликозиды были заменены синтетическими препаратами, такими как ингибиторы АПФ и бета-блокаторы , и больше не используются в качестве основного лечения таких состояний. Однако в зависимости от тяжести состояния их все равно можно использовать в сочетании с другими методами лечения. [11]
С древних времен люди использовали растения, содержащие сердечные гликозиды, и их неочищенные экстракты в качестве покрытий для стрел, средств для убийства или самоубийства, крысиных ядов, сердечных тонизирующих средств, мочегонных и рвотных средств, главным образом из-за токсичной природы этих соединений. [6] Таким образом, хотя сердечные гликозиды использовались в медицинских целях, необходимо также учитывать их токсичность. Например, в 2008 году токсикологические центры США сообщили о 2632 случаях токсичности дигоксина и 17 случаях смерти, связанной с дигоксином. [18] Поскольку сердечные гликозиды влияют на сердечно-сосудистую, неврологическую и желудочно-кишечную системы, эти три системы можно использовать для определения последствий токсичности. Влияние этих соединений на сердечно-сосудистую систему представляет собой повод для беспокойства, поскольку они могут напрямую влиять на функцию сердца посредством своего инотропного и хронотропного действия. С точки зрения инотропной активности, чрезмерная доза сердечных гликозидов приводит к более сильным сердечным сокращениям, поскольку дальнейшее высвобождение кальция из СР клеток сердечной мышцы. Токсичность также приводит к изменениям хронотропной активности сердца, что приводит к множественным видам аритмии и потенциально смертельной желудочковой тахикардии . Эти аритмии являются следствием притока натрия и снижения порога мембранного потенциала покоя в клетках сердечной мышцы. При выходе за пределы узкого диапазона дозировок, специфичных для каждого конкретного сердечного гликозида, эти соединения могут быстро стать опасными. В общем, они вмешиваются в фундаментальные процессы, регулирующие мембранный потенциал . Они токсичны для сердца, мозга и кишечника в дозах, которые несложно достичь. В сердце наиболее частым негативным эффектом является преждевременное сокращение желудочков . [6] [19]
СМИ, связанные с сердечными гликозидами, на Викискладе?