stringtranslate.com

N-ацетилсеротонин

N -ацетилсеротонин ( NAS ), также известный как нормелатонин , является естественным химическим промежуточным продуктом в эндогенной продукции мелатонина из серотонина . [ 1] [2] Он также обладаетсобственной биологической активностью , в том числе действует как агонист рецептора мелатонина , агонист TrkBи обладает антиоксидантным действием.

Биологическая функция

Как и мелатонин, NAS является агонистом мелатониновых рецепторов MT 1 , MT 2 и MT 3 и может считаться нейротрансмиттером . [ 3] [4] [5] [6] Кроме того, NAS распределен в некоторых областях мозга , где серотонин и мелатонин не распределены, что предполагает, что он может иметь свои собственные уникальные центральные обязанности, а не просто функционировать как предшественник в синтезе мелатонина. [3] Известно, что NAS обладает антидепрессантным, нейротрофическим и улучшающим когнитивные способности действием [7] [8] и был предложен в качестве мишени для лечения когнитивного снижения и депрессии, связанных со старением [8]

Рецептор TrkB

Было показано, что NAS действует как мощный агонист рецептора TrkB , в то время как серотонин и мелатонин не действуют. [3] Субхроническое и хроническое введение NAS взрослым мышам вызывает пролиферацию нейральных прогениторных клеток (NPC), блокировка TrkB отменяет этот эффект, что предполагает, что он зависит от TrkB. [9] Также было обнаружено, что NAS значительно усиливает пролиферацию NPC у мышей, лишенных сна. [9] Считается, что антидепрессантные и нейротрофические эффекты NAS частично обусловлены его ролью агониста TrkB. [7]

Антиоксидантные свойства

NAS действует как мощный антиоксидант , эффективность NAS как антиоксиданта, как было обнаружено, различается в зависимости от используемой экспериментальной модели, было описано, что он в 5-20 раз эффективнее мелатонина в защите от окислительного повреждения. [10] Было показано, что NAS защищает от перекисного окисления липидов в микросомах и митохондриях. [11] Также сообщалось, что NAS снижает уровень покоя ROS в лимфоцитах периферической крови и проявляет антиоксидантное действие против ROS, вызванных t-бутилированным гидропероксидом и диамидом. [12] Также было обнаружено, что NAS ингибирует синтазу оксида азота . [13]

Противовоспалительное действие

Сообщалось, что NAS обладает противовоспалительным действием. Было показано, что NAS ингибирует стимулированную ЛПС продукцию провоспалительного цитокина TNF-альфа в дифференцированных человеческих моноцитах, полученных из THP-1. [14]

Разнообразный

NAS может играть роль в антидепрессивном действии селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО). [3] СИОЗС флуоксетин и ингибитор МАО-А клоргилин косвенно повышают уровень AANAT через серотонинергические механизмы и тем самым повышают уровень NAS после хронического приема, и это коррелирует с началом их антидепрессивного действия. [3] [15] Кроме того, воздействие света ингибирует синтез NAS и снижает антидепрессивное действие ИМАО. [3] Кроме того, мыши с нокаутом AANAT демонстрируют значительно большее время неподвижности по сравнению с контрольными мышами в моделях депрессии на животных . [ 3] Эти данные подтверждают потенциальную роль NAS в регуляции настроения и в терапевтических преимуществах, вызванных антидепрессантами.

Благодаря неустановленному в настоящее время механизму НАС может быть причиной ортостатической гипотензии, наблюдаемой при клиническом лечении ИМАО. [15] [16] Он снижает артериальное давление у грызунов, а пинеалэктомия ( шишковидная железа, являющаяся основным местом синтеза НАС и мелатонина) устраняет гипотензивное действие клоргилина . [15] [16]

Биохимия

НАС вырабатывается из серотонина ферментом аралкиламин N - ацетилтрансферазой (AANAT) и преобразуется в мелатонин ацетилсеротонин O -метилтрансферазой (ASMT).

В отличие от серотонина, НАС способен проникать через гематоэнцефалический барьер . [17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ AXELROD J, WEISSBACH H (апрель 1960 г.). «Ферментативное O-метилирование N-ацетилсеротонина в мелатонин». Science . 131 (3409): 1312. Bibcode :1960Sci...131.1312A. doi :10.1126/science.131.3409.1312. PMID  13795316. S2CID  22341451.
  2. ^ WEISSBACH H, REDFIELD BG, AXELROD J (сентябрь 1960 г.). «Биосинтез мелатонина: ферментативное превращение серотонина в N-ацетилсеротонин». Biochimica et Biophysica Acta . 43 : 352–3. doi :10.1016/0006-3002(60)90453-4. PMID  13784117.
  3. ^ abcdefg Jang SW, Liu X, Pradoldej S, et al. (Февраль 2010). «N-ацетилсеротонин активирует рецептор TrkB в циркадном ритме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (8): 3876–81. Bibcode : 2010PNAS..107.3876J. doi : 10.1073/pnas.0912531107 . PMC 2840510. PMID  20133677 . 
  4. ^ Zhao H, Poon AM, Pang SF (март 2000 г.). «Фармакологическая характеристика, молекулярное субтипирование и авторадиографическая локализация предполагаемых рецепторов мелатонина в эндометрии матки эстральных крыс». Life Sciences . 66 (17): 1581–91. doi :10.1016/S0024-3205(00)00478-1. PMID  11261588.
  5. ^ Nonno R, Pannacci M, Lucini V, Angeloni D, Fraschini F, Stankov BM (июль 1999). «Эффективность и сила лиганда в рекомбинантных человеческих рецепторах мелатонина MT2: доказательства агонистической активности некоторых антагонистов mt1». British Journal of Pharmacology . 127 (5): 1288–94. doi :10.1038/sj.bjp.0702658. PMC 1566130 . PMID  10455277. 
  6. ^ Paul P, Lahaye C, Delagrange P, Nicolas JP, Canet E, Boutin JA (июль 1999). «Характеристика участков связывания 2-[125I]иодомелатонина в периферических органах сирийского хомяка». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 290 (1): 334–40. PMID  10381796.
  7. ^ ab Tosini G., Ye K. & Iuvone PM (2012). «Нейропротекция, нейрогенез и сонный мозг». Neuroscientist . 18 (6): 645–653. doi :10.1177/1073858412446634. PMC 3422380 . PMID  22585341. 
  8. ^ ab Oxenkrug G. & Ratner R. (2012). "N-ацетилсеротонин и когнитивные нарушения, связанные со старением, и депрессия". Aging Dis . 3 (4): 330–338. PMC 3501368. PMID  23185714 . 
  9. ^ ab Sompol P.; Liu X.; Baba K.; Paul KN.; Tosini G.; Iuvone PM.; Ye K. (2011). "N-ацетилсеротонин способствует пролиферации нейропрогениторных клеток гиппокампа у мышей, лишенных сна". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 108 (21): 8844–9. Bibcode :2011PNAS..108.8844S. doi : 10.1073/pnas.1105114108 . PMC 3102377 . PMID  21555574. 
  10. ^ Оксенкруг Г (2005). «Антиоксидантные эффекты N-ацетилсеротонина: возможные механизмы и клинические последствия». Ann. NY Acad. Sci . 1053 : 334–47. doi :10.1111/j.1749-6632.2005.tb00042.x. PMID  16179540. S2CID  94273958.
  11. ^ Gavazza MB.; Català A. (2004). «Защитный эффект N-ацетилсеротонина на неферментативное перекисное окисление липидов в микросомах и митохондриях яичек крыс». J. Pineal Res . 37 (3): 153–60. doi :10.1111/j.1600-079x.2004.00150.x. PMID  15357659. S2CID  6974587.
  12. ^ Вольфлер А.; Абуджа ПМ.; Шауэнштайн К.; Либман ПМ. (1999). «N-ацетилсеротонин является лучшим вне- и внутриклеточным антиоксидантом, чем мелатонин». ФЭБС Летт . 449 (2–3): 206–10. дои : 10.1016/s0014-5793(99)00435-4. PMID  10338133. S2CID  32077728.
  13. ^ Питер Клемм; Маркус Хеккер; Ханнелоре Штокхаузен; Чин Чен Ву; Кристоф Тимерманн (август 1995 г.). «Ингибирование экспрессии синтазы оксида азота N-ацетил-5-гидрокситриптамином в культивируемых клетках и у анестезированных крыс». Br J Pharmacol . 115 (7): 1175–1181. doi :10.1111/j.1476-5381.1995.tb15021.x. PMC 1908794. PMID  7582541 . 
  14. ^ Perianayagam MC.; Oxenkrug GF.; Jaber BL. (2005). «Иммуномодулирующие эффекты мелатонина, N-ацетилсеротонина и N-ацетилдофамина». Ann. NY Acad. Sci . 1053 : 386–93. doi :10.1111/j.1749-6632.2005.tb00046.x. PMID  16179544. S2CID  592935.
  15. ^ abc Oxenkrug GF (1999). «Антидепрессивные и антигипертензивные эффекты ингибирования МАО-А: роль N-ацетилсеротонина. Обзор». Neurobiology (Будапешт, Венгрия) . 7 (2): 213–24. PMID  10591054.
  16. ^ аб Оксенкруг Г.Ф. (1997). «[N-ацетилсеротонин и гипотензивный эффект ингибиторов МАО-А]». Вопросы медицинской химии . 43 (6): 522–6. ПМИД  9503569.
  17. ^ "N-ацетил серотонин". DrugBank.