stringtranslate.com

Симпортер натрия хлорида

Симпортер натрия-хлорида (также известный как Na + -Cl − котранспортер , NCC или NCCT , или как тиазид-чувствительный Na + -Cl − котранспортер или TSC ) является котранспортером в почке , который выполняет функцию реабсорбции ионов натрия и хлорида из канальцевой жидкости в клетки дистального извитого канальца нефрона . Он является членом семейства котранспортеров SLC12 электронейтральных катион-связанных хлоридных котранспортеров. У людей он кодируется геном SLC12A3 ( семейство переносчиков растворенных веществ 12, член 3), расположенным в 16q13 . [5]

Потеря функции NCC вызывает синдром Гительмана , аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся потерей соли и низким кровяным давлением, гипокалиемическим метаболическим алкалозом, гипомагниемией и гипокальциурией. [6] Было выявлено более ста различных мутаций в гене NCC.

Молекулярная биология

Симпортер натрия-хлорида или NCC является членом семейства котранспортеров SLC12 электронейтральных катион-связанных хлоридных котранспортеров, наряду с котранспортерами калия-хлорида (котранспортерами K + -Cl − или KCC), котранспортерами натрия-калия-хлорида (котранспортерами Na + -K + -Cl − или NKCC) и сиротским членом CIP ( белок, взаимодействующий с котранспортером ) и CCC9 . Последовательность белка симпортера натрия-хлорида имеет высокую степень идентичности между различными видами млекопитающих (более 90% между человеком, крысой и мышью). Ген SLC12A3 кодирует белок из 1002–1030 аминокислотных остатков. NCC — это трансмембранный белок , предположительно имеющий гидрофобное ядро ​​из 10 или 12 трансмембранных доменов с внутриклеточными амино- и карбоксильно-концевыми доменами. Точная структура белка NCC неизвестна, поскольку он еще не был кристаллизован . Белок NCC образует гомодимеры на плазматической мембране.

N-гликозилирование происходит в двух местах в длинной внеклеточной петле, соединяющей два трансмембранных домена внутри гидрофобного ядра. Эта посттрансляционная модификация необходима для правильного сворачивания и транспортировки белка к плазматической мембране . [7]

Функция

Поскольку NCC расположен на апикальной мембране дистального извитого канальца нефрона, он обращен к просвету канальца и контактирует с канальцевой жидкостью. Используя градиент натрия через апикальную мембрану клеток в дистальном извитом канальце, симпортер натрия-хлорида переносит Na + и Cl − из канальцевой жидкости в эти клетки. После этого Na + выкачивается из клетки в кровоток Na + -K + АТФазой, расположенной на базальной мембране , а Cl − покидает клетки через базолатеральный хлоридный канал ClC-Kb . Симпортер натрия-хлорида отвечает за поглощение 5% соли, отфильтрованной в клубочке . Известно, что активность NCC имеет два механизма контроля, влияющих на транспортировку белков к плазматической мембране и кинетику транспортера путем фосфорилирования и дефосфорилирования консервативных остатков серина/треонина.

Поскольку NCC должен находиться на плазматической мембране, чтобы функционировать, его активность можно регулировать, увеличивая или уменьшая количество белка на плазматической мембране. Некоторые модуляторы NCC, такие как киназы WNK3 и WNK4, могут регулировать количество NCC на поверхности клетки, вызывая вставку или удаление, соответственно, белка из плазматической мембраны. [8] [9]

Более того, многие остатки NCC могут быть фосфорилированы или дефосфорилированы для активации или ингибирования поглощения NCC Na + и Cl − . Другие модуляторы NCC, включая внутриклеточное истощение хлорида, ангиотензин II , альдостерон и вазопрессин , могут регулировать активность NCC путем фосфорилирования консервативных остатков серина/треонина. [10] [11] [12] Активность NCC может быть ингибирована тиазидами , поэтому этот симпортер также известен как тиазид-чувствительный Na + -Cl − котранспортер. [5]

Патология

синдром Гительмана

Потеря функции NCC связана с синдромом Гительмана , аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся потерей соли и низким кровяным давлением, гипокалиемическим метаболическим алкалозом, гипомагниемией и гипокальциурией. [6]

Более сотни различных мутаций в гене NCC были описаны как вызывающие синдром Гительмана, включая нонсенс , сдвиг рамки считывания , мутации сплайсинга и миссенс . В группе миссенс-мутаций, вызывающих потерю функции NCC, существуют два различных типа мутаций. Мутации типа I вызывают полную потерю функции NCC, при которой синтезированный белок не гликозилируется должным образом. Белок NCC, несущий мутации типа I, сохраняется в эндоплазматическом ретикулуме и не может быть перенесен на поверхность клетки. [13] Мутации типа II вызывают частичную потерю функции NCC, при которой котранспортер переносится на поверхность клетки, но имеет нарушенную вставку в плазматическую мембрану. NCC, несущие мутации типа II, имеют нормальные кинетические свойства, но присутствуют в меньших количествах на поверхности клетки, что приводит к снижению поглощения натрия и хлорида. [14] NCC, несущий мутации типа II, все еще находится под контролем своих модуляторов и может по-прежнему увеличивать или уменьшать свою активность в ответ на стимулы, тогда как мутации типа I вызывают полную потерю функции и регуляции котранспортера. [15] Однако у некоторых пациентов с синдромом Гительмана не было обнаружено никаких мутаций в гене NCC, несмотря на обширное генетическое обследование.

Гипертония и артериальное давление

NCC также вовлечен в роль в контроле артериального давления в открытой популяции, причем как распространенные полиморфизмы, так и редкие мутации изменяют функцию NCC, реабсорбцию соли в почках и, предположительно, артериальное давление. Было обнаружено, что у людей с редкими мутациями в генах, ответственных за контроль соли в почках, включая NCC, наблюдается более низкое артериальное давление, чем у контрольной группы . [16] NCC, несущий эти мутации, имеет более низкую функцию, чем котранспортер дикого типа , хотя некоторые мутации, обнаруженные у людей в открытой популяции, кажутся менее вредными для функции котранспортера, чем мутации у людей с синдромом Гительмана. [15]

Более того, гетерозиготные носители мутаций, вызывающих синдром Гительмана (т. е. люди, имеющие мутацию в одном из двух аллелей и не имеющие заболевания) имеют более низкое артериальное давление, чем неносители в той же семье. [17]

Псевдогипоальдостеронизм II типа

Псевдогипоальдостеронизм II типа (PHA2), также известный как синдром Гордона или семейная гиперкалиемическая гипертензия (FHHt), является аутосомно-доминантным заболеванием, при котором наблюдается повышение активности NCC, что приводит к низкорослости, повышенному артериальному давлению , повышению уровня сывороточного K + , повышению экскреции кальция с мочой и гиперхлоремическому метаболическому ацидозу. Однако PHA2 вызван не мутациями в гене SLC12A3 (соответствующем NCC), а мутациями в регуляторах NCC WNK1 , WNK4 , KLHL3 и CUL3 . [18] Пациенты хорошо реагируют на лечение диуретиками тиазидного типа.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000070915 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031766 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Mastroianni N, De Fusco M, Zollo M, Arrigo G, Zuffardi O, Bettinelli A и др. (август 1996 г.). «Молекулярное клонирование, паттерн экспрессии и хромосомная локализация человеческого Na-Cl тиазид-чувствительного котранспортера (SLC12A3)». Genomics . 35 (3): 486–493. doi :10.1006/geno.1996.0388. PMID  8812482.
  6. ^ ab Knoers NV, Levtchenko EN (июль 2008). "Синдром Гительмана". Orphanet Journal of Rare Diseases . 3 : 22. doi : 10.1186/1750-1172-3-22 . PMC 2518128. PMID  18667063 . 
  7. ^ Гамба Г (октябрь 2009 г.). «Чувствительный к тиазиду котранспортер Na+-Cl-: молекулярная биология, функциональные свойства и регулирование WNK». Американский журнал физиологии. Физиология почек . 297 (4): F838–F848. doi : 10.1152 /ajprenal.00159.2009. PMC 3350128. PMID  19474192. 
  8. ^ Rinehart J, Kahle KT, de Los Heros P, Vazquez N, Meade P, Wilson FH и др. (ноябрь 2005 г.). «Киназа WNK3 является положительным регулятором NKCC2 и NCC, почечных катион-Cl-котранспортеров, необходимых для нормального гомеостаза артериального давления». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (46): 16777–16782. Bibcode : 2005PNAS..10216777R. doi : 10.1073/pnas.0508303102 . PMC 1283841. PMID  16275913 . 
  9. ^ Zhou B, Zhuang J, Gu D, Wang H, Cebotaru L, Guggino WB и др. (январь 2010 г.). «WNK4 усиливает деградацию NCC через сортилин-опосредованный лизосомальный путь». Журнал Американского общества нефрологии . 21 (1): 82–92. doi :10.1681/ASN.2008121275. PMC 2799281. PMID  19875813 . 
  10. ^ Pacheco-Alvarez D, Cristóbal PS, Meade P, Moreno E, Vazquez N, Muñoz E и др. (сентябрь 2006 г.). «Котранспортер Na+:Cl- активируется и фосфорилируется в аминоконцевом домене при внутриклеточном истощении хлорида». Журнал биологической химии . 281 (39): 28755–28763. doi : 10.1074/jbc.M603773200 . PMID  16887815.
  11. ^ van der Lubbe N, Lim CH, Fenton RA, Meima ME, Jan Danser AH, Zietse R, et al. (Январь 2011). «Ангиотензин II индуцирует фосфорилирование тиазид-чувствительного котранспортера хлорида натрия независимо от альдостерона». Kidney International . 79 (1): 66–76. doi : 10.1038/ki.2010.290 . PMID  20720527.
  12. ^ Pedersen NB, Hofmeister MV, Rosenbaek LL, Nielsen J, Fenton RA (июль 2010 г.). «Вазопрессин индуцирует фосфорилирование тиазид-чувствительного котранспортера хлорида натрия в дистальном извитом канальце». Kidney International . 78 (2): 160–169. doi : 10.1038/ki.2010.130 . PMID  20445498.
  13. ^ De Jong JC, Van Der Vliet WA, Van Den Heuvel LP, Willems PH, Knoers NV, Bindels RJ (июнь 2002 г.). «Функциональная экспрессия мутаций в человеческом котранспортере NaCl: доказательства нарушения механизмов маршрутизации при синдроме Гительмана». Журнал Американского общества нефрологии . 13 (6): 1442–1448. doi : 10.1097/01.ASN.0000017904.77985.03 . PMID  12039972.
  14. ^ Sabath E, Meade P, Berkman J, de los Heros P, Moreno E, Bobadilla NA и др. (август 2004 г.). «Патофизиология функциональных мутаций чувствительного к тиазиду котранспортера Na-Cl при болезни Гительмана». American Journal of Physiology. Renal Physiology . 287 (2): F195–F203. doi :10.1152/ajprenal.00044.2004. PMID  15068971.
  15. ^ аб Акунья Р., Мартинес-де-ла-Маса Л., Понсе-Кориа Дж., Васкес Н., Ортал-Вите П., Пачеко-Альварес Д. и др. (март 2011 г.). «Редкие мутации в SLC12A1 и SLC12A3 защищают от гипертонии за счет снижения активности почечных котранспортеров солей». Журнал гипертонии . 29 (3): 475–483. doi : 10.1097/HJH.0b013e328341d0fd. PMID  21157372. S2CID  205630437.
  16. ^ Ji W, Foo JN, O'Roak BJ, Zhao H, Larson MG, Simon DB и др. (май 2008 г.). «Редкие независимые мутации в генах обработки почечной соли способствуют изменению артериального давления». Nature Genetics . 40 (5): 592–599. doi :10.1038/ng.118. PMC 3766631 . PMID  18391953. 
  17. ^ Fava C, Montagnana M, Rosberg L, Burri P, Almgren P, Jönsson A и др. (февраль 2008 г.). «У субъектов, гетерозиготных по генетической потере функции тиазид-чувствительного котранспортера, снижено кровяное давление». Human Molecular Genetics . 17 (3): 413–418. doi :10.1093/hmg/ddm318. PMID  17981812.
  18. ^ Boyden LM, Choi M, Choate KA, Nelson-Williams CJ, Farhi A, Toka HR и др. (январь 2012 г.). «Мутации в kelch-like 3 и cullin 3 вызывают гипертонию и нарушения электролитного баланса». Nature . 482 (7383): 98–102. Bibcode :2012Natur.482...98B. doi :10.1038/nature10814. PMC 3278668 . PMID  22266938. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки