Защитная группа

Группа атомов, введенная в соединение для предотвращения последующих реакций.

Ацетальная защита кетона этиленгликолем во время восстановления сложного эфира по сравнению с восстановлением до диола в незащищенном виде.

Защитная группа или защитная группа вводится в молекулу путем химической модификации функциональной группы для получения хемоселективности в последующей химической реакции. Он играет важную роль в многостадийном органическом синтезе . ^[1]

Во многих препаратах деликатных органических соединений некоторые определенные части их молекул не выдерживают воздействия необходимых реагентов или химической среды. Затем эти части или группы необходимо защитить . Например, литийалюминийгидрид — высокореактивный, но полезный реагент, способный восстанавливать сложные эфиры до спиртов . Он всегда будет реагировать с карбонильными группами, и этого ни в коем случае нельзя препятствовать. Когда требуется восстановление сложного эфира в присутствии карбонила, необходимо предотвратить воздействие гидрида на карбонил. Например, карбонил превращается в ацеталь , который не реагирует с гидридами. Ацеталь тогда называют защитной группой для карбонила. После завершения стадии с участием гидрида ацеталь удаляют (реагируя с водной кислотой), возвращая исходный карбонил. Этот шаг называется снятием защиты .

Защитные группы чаще используются в небольших лабораторных работах и ​​первоначальных разработках, чем в процессах промышленного производства, поскольку их использование добавляет к процессу дополнительные этапы и материальные затраты. Однако доступность дешевого хирального строительного блока может компенсировать эти дополнительные затраты (например, шикимовая кислота для осельтамивира ).

Общие защитные группы

Группы защиты алкоголя

Защита спиртов :

Защита спирта в виде тетрагидропиранилового эфира с последующим снятием защиты. Обе стадии требуют кислотных катализаторов.

• Ацетил (Ac) – удаляется кислотой или основанием (см. Ацетоксигруппу ).
• Бензоил (Bz) – удаляется кислотой или основанием, более стабилен, чем группа Ac.
• Бензил (Bn) – удаляется гидрогенолизом . Группа Bn широко используется в химии сахаров и нуклеозидов.
• Метоксиэтоксиметиловый эфир (МЭМ) – удаляется кислотой.
• Диметокситритил, [бис-(4-метоксифенил)фенилметил] (ДМТ) – удаляется слабой кислотой. Группа ДМТ широко используется для защиты 5'-гидроксигруппы в нуклеозидах, особенно при синтезе олигонуклеотидов .
• Метоксиметиловый эфир (МОМ) – удаляется кислотой.
• Метокситритил [(4-метоксифенил)дифенилметил] (ММТ) – удаляется кислотой и гидрогенолизом.
• п- Метоксибензиловый эфир (ПМБ) – удаляется кислотой, гидрогенолизом или окислением – обычно с помощью DDQ .
• п -Метоксифениловый эфир (ПМП) – удаляется окислением.
• Метилтиометиловый эфир – удаляется кислотой.
• Пивалоил (Пив) – удаляется кислотой, основанием или восстановителями. Она существенно более стабильна, чем другие ацилзащитные группы.
• Трет-бутиловые эфиры (tBu) – удаляются кислотой.
• Тетрагидропиранил (THP) – удаляется кислотой.
• Тетрагидрофуран (ТГФ) – удаляется кислотой.
• Тритил (трифенилметил, Tr) – удаляется кислотой и гидрогенолизом.
• Силиловый эфир (наиболее популярные из них включают триметилсилил (TMS), трет -бутилдиметилсилил (TBDMS или TBS),триизопропилсилилоксиметиловые (TOM) и триизопропилсилиловые (TIPS) эфиры) – удаляются кислотой или фторид - ионом. (например, NaF, TBAF ( фторид тетра- н -бутиламмония , HF-Py или HF-NEt ₃ )). Группы TBDMS и TOM используются для защиты 2'-гидрокси-функции нуклеозидов, особенно при синтезе олигонуклеотидов .
• Метиловые эфиры. Расщепление осуществляется методом ТМСИ в дихлорметане, ацетонитриле или хлороформе. Альтернативный метод расщепления метиловых эфиров - BBr ₃ в DCM.
• Этоксиэтиловые эфиры (ЭЭ) – расщепление более тривиально, чем у простых эфиров, например, 1 н. соляной кислоты ^[2]

Аминные защитные группы

БОС- глицин . Трет - бутилоксикарбонильная группа отмечена синим цветом .

Защита аминов :

• Карбобензилокси (Cbz) группа - удаляется гидрогенолизом.
• п-Метоксибензилоксикарбонильная группа (Moz или MeOZ) - удаляется гидрогенолизом , более лабильна, чем Cbz.
• Трет -Бутилоксикарбонильная группа (BOC) (обычная в твердофазном синтезе пептидов ) – удаляется концентрированной сильной кислотой (такой как HCl или CF ₃ COOH) или нагреванием до >80 °C.
• 9-Флуоренилметилоксикарбонильная группа ( Fmoc ) (распространена в твердофазном пептидном синтезе ) – удаляется основанием, например пиперидином .
• Ацетил (Ac)Группа распространена в синтезе олигонуклеотидов для защиты N4 в цитозине и N6 в адениновых нуклеиновых основаниях и удаляется обработкой основания, чаще всего водным или газообразным аммиаком или метиламином . Ac слишком стабилен, чтобы его можно было легко удалить из алифатических амидов.
• Бензоил (Бз)Группа распространена в синтезе олигонуклеотидов для защиты N4 в цитозине и N6 в адениновых нуклеиновых основаниях и удаляется обработкой основанием, чаще всего водным или газообразным аммиаком или метиламином. Bz слишком стабилен, чтобы его можно было легко удалить из алифатических амидов.
• Бензильная группа (Bn) – удаляется гидрогенолизом .
• Карбаматная группа – удаляется кислотой и мягким нагреванием.
• п-Метоксибензил (ПМБ) – удаляется гидрогенолизом , более лабильный, чем бензил.
• 3,4-Диметоксибензил (DMPM) – удаляется гидрогенолизом , более лабилен, чем п -метоксибензил .
• Группа п-метоксифенила (PMP) - удаляется нитратом аммония церия (IV) (CAN).
• Группа тозила (Ts) – удаляется концентрированной кислотой (HBr, H ₂ SO ₄ ) и сильными восстановителями ( натрий в жидком аммиаке или нафталинид натрия ) .
• Группа Troc (трихлорэтилхлорформиат) – удаляется введением Zn в присутствии уксусной кислоты.
• Другие сульфонамидные группы (Nosyl и Nps) – удаляются йодидом самария , тиофенолом или другими мягкими тиоловыми нуклеофилами или гидридом трибутилолова ^[3]

Карбонильные защитные группы

Защита карбонильных групп:

• Ацетали и кетали – удаляются кислотой. Обычно расщепление ациклических ацеталей происходит легче, чем циклических ацеталей.
• Ацилалы – удаляются кислотами Льюиса .
• Дитианы – удаляются солями металлов или окислителями.

Защитные группы карбоновой кислоты

Защита карбоновых кислот :

• Метиловые эфиры – удаляются кислотой или основанием.
• Бензиловые эфиры – удаляются гидрогенолизом.
• Трет -Бутиловые эфиры – удаляются кислотой, основанием и некоторыми восстановителями.
• Эфиры 2,6-дизамещенных фенолов (например, 2,6-диметилфенол , 2,6-диизопропилфенол , 2,6-ди- трет -бутилфенол ) – удаляются при комнатной температуре метанолизом, катализируемым DBU , в условиях высокого давления. ^[4]
• Силиловые эфиры – удаляются кислотными, щелочными и металлоорганическими реагентами.
• Ортоэфиры – удаляются мягким водным раствором кислоты с образованием сложного эфира, который удаляется в соответствии со свойствами сложного эфира.
• Оксазолин – удаляется сильной горячей кислотой (pH < 1, T > 100 °C) или щелочью (pH > 12, T > 100 °C), но не, например, LiAlH ₄ , литийорганическими реагентами или реагентами Гриньяра (магнийорганическими).

Фосфатзащитные группы

• 2-цианоэтил– удаляется мягкой базой. Группа широко используется в синтезе олигонуклеотидов .
• Метил (Я)– удаляется сильными нуклеофилами ec . тиофенол/ТЭА.

Концевые алкиновые защитные группы

• Пропаргиловые спирты в реакции Фаворского .
• Силильные группы, особенно для защиты самого ацетилена . ^[5]

Другой

• Фотолабильные защитные группы

Ортогональная защита

Ортогональная защита L-тирозина (Защитные группы отмечены синим цветом , аминокислота показана черным ). ( 1 ) Fmoc-защищенная аминогруппа , ( 2 ) карбоксильная группа, защищенная бензиловым эфиром , и ( 3 ) фенольная гидроксильная группа тирозина, защищенная трет-бутиловым эфиром.

Ортогональная защита — это стратегия, позволяющая специфическое снятие защиты с одной защитной группы в структуре с многократной защитой, не затрагивая другие. Например, аминокислота тирозин может быть защищена как бензиловый эфир по карбоксильной группе, флуоренилметиленоксикарбамат по аминогруппе и трет -бутиловый эфир по фенольной группе. Бензиловый эфир можно удалить гидрогенолизом, флуоренилметиленокси-группу (Fmoc) - основаниями (такими как пиперидин), а фенольный трет -бутиловый эфир расщепляется кислотами (например, трифторуксусной кислотой).

Типичным примером этого применения является синтез Fmoc-пептида, при котором пептиды выращиваются в растворе и на твердой фазе. ^[6] Защитные группы в твердофазном синтезе с учетом условий реакции, таких как время реакции, температура и реагенты, могут быть стандартизированы так, что их можно проводить с помощью машины, при этом можно достичь выхода более 99%. В противном случае разделение образовавшейся смеси продуктов реакции практически невозможно. ^[7]

Этот метод был представлен в области синтеза пептидов Робертом Брюсом Меррифилдом в 1977 году. ^[8] В качестве доказательства концепции ортогональное снятие защиты продемонстрировано в фотохимической переэтерификации триметилсилилдиазометаном с использованием кинетического изотопного эффекта : ^[9 ]

Из-за этого эффекта квантовый выход снятия защиты с правосторонней сложноэфирной группы снижается, и она остается неповрежденной. Примечательно, что путем размещения атомов дейтерия рядом с левой сложноэфирной группой или изменения длины волны до 254 нм получается другой моноарен.

Критика

Использование защитных групп широко распространено, но не без критики. ^[10] На практике их использование добавляет к синтезу две стадии (последовательность защиты-снятия защиты), каждая из которых или обе могут значительно снизить химический выход . Важно отметить, что дополнительная сложность препятствует использованию синтетического полного синтеза при разработке лекарств . Напротив, биомиметический синтез не использует защитные группы. В качестве альтернативы Баран представил новый синтез соединения гапалиндола U без защитных групп. Ранее опубликованный синтез ^{[11] [12] [13]} по Барану содержал 20 стадий с множеством манипуляций с защитными группами (два подтвержденных):

Промышленное применение

Хотя использование защитных групп не является предпочтительным в промышленном синтезе, они все еще используются в промышленности, например:

• Осельтамивир (Тамифлю, противовирусный препарат) Синтез Рош
• Сукралоза (подсластитель)

Рекомендации

1. Теодора В. Грин; Питер Г. М. Вутс (1999). Защитные группы в органическом синтезе (3-е изд.). Дж. Уайли. ISBN 978-0-471-16019-9.
2. Камая, Ясуши; Т. Хигучи (2006). «Метаболизм 3,4-диметоксикоричного спирта и его производных Coriolus versicolor». Письма FEMS по микробиологии . 24 (2–3): 225–229. дои : 10.1111/j.1574-6968.1984.tb01309.x .
3. Мусса, Зиад; Д. Ромо (2006). «Мягкое снятие защиты с первичных N-(п-толуолсульфонил)амидов с помощью SmI ₂ после трифторацетилирования». Синлетт . 2006 (19): 3294–3298. дои : 10.1055/с-2006-951530.
4. Романски, Дж.; Новак, П.; Косински, К.; Юрчак, Дж. (сентябрь 2012 г.). «Переэтерификация стерически затрудненных эфиров под высоким давлением». Тетраэдр Летт. 53 (39): 5287–5289. дои : 10.1016/j.tetlet.2012.07.094 .
5. Клейден, Джонатан; Гривз, Ник; Уоррен, Стюарт; Уотерс, Питер (2000). Органическая химия . Издательство Оксфордского университета . стр. 1291. ISBN. 978-0-19-850346-0.
6. Чан, Венг К.; Уайт, Питер Д. (2004). Fmoc Твердофазный пептидный синтез . Издательство Оксфордского университета . ISBN 978-0-19-963724-9.
7. Венг К. Чан, Питер Д. Уайт: Твердофазный пептидный синтез Fmoc , S. 10–12.
8. Меррифилд, РБ; Барани, Г.; Косанд, WL; Энгельхард, М.; Мойсов, С. (1977). «Материалы 5-го Американского симпозиума по пептидам». Биохимическое образование . 7 (4): 93–94. дои : 10.1016/0307-4412(79)90078-5.
9. Блан, Орельен; Боше, Кристиан Г. (2007). «Изотопные эффекты в фотохимии: применение к хроматической ортогональности» (PDF) . Орг. Летт. 9 (14): 2649–2651. дои : 10.1021/ol070820h. ПМИД  17555322.
10. Баран, Фил С.; Маймоне, Томас Дж.; Рихтер, Джереми М. (22 марта 2007 г.). «Тотальный синтез морских натуральных продуктов без использования защитных групп». Природа . 446 (7134): 404–408. Бибкод : 2007Natur.446..404B. дои : 10.1038/nature05569. PMID  17377577. S2CID  4357378.
11. Синтетические исследования морских алкалоидов хапалиндолов. Часть I. Полный синтез (±)-гапалиндолов J и M Tetrahedron , Том 46, Выпуск 18, 1990 г. , Страницы 6331–6342 Хидеаки Муратаке и Мицутака Нацумэ дои : 10.1016/S0040-4020(01)96005-3
12. Синтетические исследования морских алкалоидов хапалиндолов. Часть 2. Восстановление литий-алюмогидридом богатой электронами двойной связи углерод-углерод, сопряженной с индольным ядром Тетраэдр , Том 46, Выпуск 18, 1990 , Страницы 6343–6350 Хидеаки Муратаке и Мицутака Нацумэ дои : 10.1016/S0040-4020(01) )96006-5
13. Синтетические исследования морских алкалоидов хапалиндолов. Часть 3 Полный синтез (±)-гапалиндолов H и U Tetrahedron , Том 46, Выпуск 18, 1990 , Страницы 6351–6360 Хидеаки Муратакэ, Харуми Кумагами и Мицутака Нацумэ дои : 10.1016/S0040-4020(01)96007-7

Внешние ссылки

• Введение защитной группы и механизм снятия защиты
• Заметки для студентов старших курсов по этой теме от профессора Риццо.
• Еще один набор учебных заметок в форме учебного пособия с указаниями и комментариями проф. Гроссман и Каммерс.
• Обзор профессора Коценского.
• Пользовательский сайт, содержащий выдержки из классического текста Грина и Вутса о стабильности нескольких ключевых групп из обширных таблиц этого справочника.