Радиолиганд — это микроскопическая частица, которая состоит из терапевтического радиоактивного изотопа и нацеливающего на клетку соединения — лиганда. Лиганд — это сайт связывания мишени, он может находиться на поверхности целевой раковой клетки в терапевтических целях. Радиоизотопы могут встречаться в природе или синтезироваться и производиться в циклотроне/ядерном реакторе. Различные типы радиоизотопов включают Y-90, H-3, C-11, Lu-177, Ac-225, Ra-223, In-111, I-131, I-125 и т. д. Таким образом, радиолиганды должны производиться в специальных ядерных реакторах, чтобы радиоизотоп оставался стабильным. [1] Радиолиганды могут использоваться для анализа/характеристики рецепторов, для проведения анализов связывания, для помощи в диагностической визуализации и для обеспечения целевой терапии рака. Радиация является новым методом лечения рака и эффективна на коротких расстояниях, а также является уникальной/персонализируемой и наносит минимальный вред нормальным окружающим клеткам. Кроме того, связывание радиолиганда может предоставить информацию о взаимодействиях рецептор-лиганд in vitro и in vivo. Выбор правильного радиолиганда для желаемого применения важен. Радиолиганд должен быть радиохимически чистым, стабильным и демонстрировать высокую степень селективности и высокое сродство к своей цели. [2]
Вильгельму Рентгену приписывают открытие радиоактивности в 1895 году, за которым последовали многие другие, такие как Антуан Анри Беккерель , Пьер Кюри и Мария Кюри , чтобы еще больше продвинуться в области радиоактивности. [3] Джон Лоуренс , физик из Калифорнийского университета в Беркли , первым применил ядерную медицину на людях в 1936 году после обширного использования радиоактивного фосфора в мышиных моделях. Часто называемый отцом ядерной медицины, Лоуренс лечил пациента с лейкемией радиофосфором, что стало первым случаем использования радиоактивного изотопа для лечения пациентов-людей. [4] Другой пионер в этой области, Сэм Сейдлин, в партнерстве с Солом Герцем , лечил случай рака щитовидной железы с помощью радиоактивного йода (I-131) в 1946 году. [5] В 1950-х годах ядерная медицина начала набирать обороты как медицинская специальность с образованием Общества ядерной медицины в 1954 году и последующим выпуском первого экземпляра Журнала ядерной медицины в 1960 году. [6] Использование радиолигандов и ядерной маркировки начало набирать популярность в начале 1960-х годов, когда Элвуд Дженсен и Герберт Якобсен (1962), а позднее Джек Горкси, Дэвид Тофт, Джи, Шимала, Дональд Смит и Анджело Нотидес (1968) попытались идентифицировать рецептор эстрогена. [7] Американская медицинская ассоциация (AMA) официально признала ядерную медицину медицинской специальностью в 1970 году, а Американский совет по ядерной медицине был создан в 1972 году. Прогресс быстро наступил в 1973 году, когда Эдвард Хоффман, Майкл М. Тер-Погосян и Майкл Э. Фелпс изобрели первую ПЭТ-камеру для использования человеком. [8] 1980-е годы принесли ранние исследования радиолигандов для нейроэндокринных опухолей (НЭО), которые продолжались до начала 2000-х годов. В 2017 году Европейский союз (ЕС) одобрил использование радиолигандной терапии для НЭО, а в 2018 году США последовали его примеру. [9]
Лиганд — это молекула, используемая для клеточной сигнализации, которая связывается с целевой тканью для клеточной коммуникации. Существует множество различных типов лигандов, включая: внутренние рецепторы, рецепторы клеточной поверхности , рецепторы ионных каналов , рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), и рецепторы, связанные с ферментами . [10] Лиганды можно разделить на две категории: агонисты и антагонисты. Агонисты ведут себя аналогично естественным лигандам, в то время как антагонисты являются ингибиторами и блокируют связывание естественного лиганда. Существует множество различных подтипов агонистов, включая эндогенные агонисты, суперагонисты, полные агонисты, обратные агонисты и необратимые агонисты. [11]
Радиолиганды состоят из радиоизотопа, линкера и лиганда. Эта структура позволяет соединению идентифицировать и связываться с целевой тканью, сохраняя при этом возможность отслеживания и визуализации в клинических условиях. Когда радиолиганд связывается со своей целью, он изменяет микросреду рецептора и окружающей ткани, частично из-за структуры самого радиолиганда. [12] Без высокоаффинного лиганда и радиоизотопа эффективность этого процесса теряется.
Радиолиганды вводятся четырьмя основными способами: внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно и перорально. Хотя внутривенное введение является наиболее используемым способом инъекции, путь зависит от механизма действия и общей цели связывания. [13] Перед применением лиганда врачи выполняют визуализацию, как правило, с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) для сравнения исходных данных после введения радиолиганда. После введения радиолиганда радиолиганд перемещается в целевую ткань и селективно связывается. Структура соединения позволяет врачам легко идентифицировать пройденный путь и пункт назначения с помощью повторной визуализации и сигнала, выдаваемого радиоактивным индикатором, прикрепленным к лиганду. [14]
Прямая радиотерапия, проводимая с помощью ионизирующего излучения , может вызвать повреждение тканей и гипоксию тканей, отличных от целевых. Хотя этот эффект уменьшается при терапии радиоактивными индикаторами с использованием радиолигандов, все еще существует воздействие на окружающие ткани, описанное как эффект свидетеля, вызванный радиацией (RIBE). Окружающие клетки, измененные радиолигандом и демонстрирующие RIBE, могут показывать признаки стресса, хромосомные аномалии или даже испытывать гибель клеток. Однако тип используемого излучения, будь то 𝜶, β или оба, может иметь кардинально разный эффект как на целевой участок связывания, так и на окружающую ткань. [15] Изменения в близлежащей ткани — не единственное возможное воздействие терапии лигандами, могут быть иммунологические реакции со стороны целевой ткани, которые вызывают изменения удаленно. Это было сочтено «абскопальным эффектом». [16] Хотя этот механизм не очень хорошо изучен, он объясняет воздействие других тканей, как доброкачественных, так и злокачественных, после целевой радиотерапии.
Визуализация является полезным инструментом для визуализации радиолиганда после инъекции, при этом позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) являются наиболее распространенными типами визуализации. ПЭТ-сканирование часто используется после введения радиолиганда из-за простоты использования, точности изображения и неинвазивности. В то время как ПЭТ и ОФЭКТ-сканирование функционируют одинаково при визуализации радиолигандов, основное различие заключается в типе используемого излучения: ПЭТ-сканирование использует позитроны, а ОФЭКТ — гамма-лучи. При сравнении двух методов ПЭТ обеспечивает гораздо лучшее качество изображения и высокую диагностическую эффективность, однако высокая стоимость ограничивает общую доступность, а также короткие периоды полураспада изотопов, испускающих позитроны. С другой стороны, ОФЭКТ-визуализация более динамична из-за более низкой стоимости и более длительных периодов полураспада излучателей одиночных фотонов. [17] С развитием технологий появилась гибридная визуализация, которая может сочетать ПЭТ, ОФЭКТ, компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ). Некоторые гибридные методы визуализации включают: ОФЭКТ/КТ, ПЭТ/КТ и ПЭТ/МРТ. [18] Хотя комбинированная визуализация представляет барьеры как по стоимости, так и по доступности, эта технология является чрезвычайно полезным диагностическим инструментом. Часто пациента не нужно перемещать для выполнения обоих типов визуализации, и врачи получают богатые, многомерные изображения. [19]
Измерение степени и кинетики связывания радиолиганда важно для определения информации о местах связывания радиолигандов и последующей аффинности к потенциальным препаратам. Для связывания радиолиганда обычно используются три различных анализа связывания; это насыщение, конкуренция и кинетическое связывание.
Насыщенное связывание измеряет специфическое связывание радиолиганда при различных концентрациях в равновесии. С помощью этого метода можно определить количество рецепторов, а также сродство лиганда к этим рецепторам. Эксперименты по насыщенному связыванию часто называют «экспериментами Скэтчарда», поскольку их можно изобразить в виде графика Скэтчарда . [20]
Эксперименты по конкурентному связыванию направлены на определение связывания меченого радиолиганда при одной определенной концентрации при воздействии различных концентраций конкурента, обычно немеченого лиганда. Существует много целей экспериментов по конкурентному связыванию, включая возможность подтверждения того, что интересующий радиолиганд будет связываться с рецептором с ожидаемым сродством и эффективностью даже в присутствии конкурента. [21] Этот эксперимент также поможет определить, сможет ли радиолиганд распознать и связать правильный рецептор. Эксперименты по конкурентному связыванию также служат для изучения способности связывания низкоаффинного препарата, поскольку его можно использовать в качестве немеченого конкурента. Наконец, с помощью этого эксперимента также можно определить количество рецепторов и сродство к ним. [20]
Эксперименты по кинетическому связыванию отличаются от экспериментов по насыщению и конкуренции тем, что они не проводятся в равновесии. Вместо этого они измеряют ход связывания радиолиганда во время эксперимента, а также диссоциацию для определения расчета Kd и констант скорости связывания и диссоциации. Эксперименты по кинетическому связыванию также называются экспериментами по диссоциативному связыванию и могут помочь оценить взаимодействие радиолиганда и целевого рецептора. [20]
𝜶 и β частицы используются в лечении рака в зависимости от размера и местоположения конкретной опухоли. Альфа-частицы содержат в целом более высокую энергию и имеют более короткую длину пути, и по этой причине обладают большими цитотоксическими свойствами по сравнению с β-частицами. Однако из-за более короткой длины пути этих частиц метод доставки должен быть максимально приближен к местоположению опухоли. В настоящее время существуют методы лечения с использованием альфа-излучателей , которые состоят из альфа-излучателей, прикрепленных к молекулам-носителям. [22] Некоторые примеры альфа-излучающих радиолигандов включают актиний-225, Ra-223-хлорид и свинец-212.36
β-частицы испускают меньшую энергию по сравнению с α-излучателями, но у них есть преимущество в виде большей длины пути. Однако из-за их меньшей энергии требуется больше β-частиц, чтобы нанести вред опухолевым клеткам, по сравнению с α-излучателями. [22] Некоторые примеры β-излучателей включают Lu-177, Y-90 и I-131. [23]
Lutathera — это пептидный рецепторный радиолиганд/радионуклидная терапия (одобренная FDA в 2018 году) специально для пациентов с гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями (GEP-NETs), имеющими рецепторы соматостатинового гормона (SSTR). Радиоизотоп — Lu-177, а лиганд — SSTR на поверхности опухолевых клеток.
_oxodotreotide.svg/1280px-Lutetium_(177Lu)_oxodotreotide.svg.png)
Lu-177 производится путем бомбардировки стабильного изотопа Yb-176 (который содержится в монацитовом песке, а также в рудах эвксените и ксенотиме) нейтронами. Yb-176 превращается в Yb-177, который нестабилен и имеет период полураспада 1,9 часа, поэтому он быстро распадается на медицинский изотоп Lu-177. [24] Для массового производства лучше производить Yb-176 с помощью реакторов деления. Это косвенный метод производства, требующий сложного радиохимического разделения, очистки и приводящий к большому количеству радиоактивных отходов. Прямой метод производства Lu-177 заключается в проведении нейтронного облучения Lu-176 до Lu-177. Это недорогой и эффективный метод производства Lu-177. [25] В Соединенных Штатах основным местом производства Lu-177 является исследовательский реактор Университета Миссури.
После производства Lu-177 стабилен в течение 72 часов при хранении при температуре ниже комнатной. Лиофилизированные наборы Lutathera показывают сниженную эффективность в лучевой терапии, но они сохраняют радиохимическую чистоту. [25] Lu-177 требует радиационной защиты для обращения. Lu-177 хранится и транспортируется во флаконе с защитой из свинца/плексигласа, готовым к использованию. Повторное производство, своевременная доставка и быстрое введение важны для того, чтобы терапия оставалась эффективной. [26]
После транспортировки в больницу или онкологический центр/центр лечения рака пациента готовят, проводят все необходимые анализы, и пациенту требуются два отдельных места для внутривенного вливания. Одно место для вливания радиоактивного Lu-177 и одно место для вливания аминокислот. Вливание аминокислот необходимо для снижения токсичности радиации для органов, в частности почек. Места разделены, чтобы предотвратить радиоактивное загрязнение после терапии. Пациент получает терапию с помощью автоматического шприца, инфузионного насоса или гравитации с использованием длинных/коротких игл, трубок и раствора хлорида натрия. Противорвотные (противотошные) препараты или октреотид короткого/длительного действия (контроль роста рака) могут использоваться после терапии для лечения симптомов.
Наиболее распространенные побочные эффекты включают снижение количества клеток крови, повышение уровня печеночных ферментов, рвоту, тошноту, повышение уровня глюкозы в крови и снижение уровня калия в крови. [27] Lutathera не назначается беременным и кормящим грудью женщинам. Терапия уменьшает опухоли в среднем на 30%, замедляет прогрессирование заболевания на 72% и задерживает рост опухолей. [28]
Pluvicto также использует Lu-177 в качестве радиоизотопа (который является бета-излучателем, распадающимся до Hf-177), но его лиганд является лигандом, нацеленным на простатический специфический мембранный антиген (PSMA), поскольку эта радиолигандная терапия направлена на метастатический рак простаты. [29] Он был одобрен FDA в 2022 году. Разница между Lutathera и Pluvicto показана в химических связях на изображениях выше. Производство, транспортировка и хранение такие же, как у Lutathera. Терапия вводится внутривенно под действием силы тяжести, шприцем или перистальтическим инфузионным насосом. [30] Основные предупреждения включают почечную токсичность, бесплодие у мужчин и вред для эмбриона/плода. Общие побочные эффекты этой радиолигандной терапии включают усталость, тошноту, сухость во рту, анемию, снижение аппетита и запор. Необходимы регулярные анализы крови и визуализация после терапии, чтобы увидеть, работает ли радиолигандная терапия и ее побочные эффекты.
Преимущества Pluvicto включают замедление роста опухоли, продление жизни примерно на 20 месяцев [31] и уничтожение опухолевых клеток путем повреждения ДНК внутри этих клеток.
Xofigo, радиолигандная терапия, одобренная FDA в 2013 году, использует дихлорид радия-223 в качестве радиоизотопа, но его лиганд отличается от Pluvicto. Pluvicto атакует только раковые клетки, экспрессирующие PSMA, но Xofigo атакует все метастазы в костях. У квалифицированных пациентов на 30% меньше шансов умереть при лечении Xofigo, чем при лечении плацебо. [32] Ra-223-хлорид является альфа-излучающим агентом, воздействующим на кости.
Bexxar, радиолигандная терапия с использованием радиоизотопа I-131+Tositumomab (мышиное моноклональное антитело) и связывание/нацеливание лиганда CD20 на В-клетки человека. [33] CD20 — это мембранный белок, обнаруженный на В-лимфоцитах, который является опухолевым маркером, поскольку он находится в более высокой концентрации у онкологических больных, особенно с лейкемией или лимфомами (например, неходжкинская лимфома). [34]
.jpg/1280px-Rituxima_Binding_to_CD20_on_a_B_Cell_Surface_(6830897205).jpg)
I-131 производится путем ядерного деления или путем нейтронного облучения Te-130 для преобразования его в Te-131, который распадается на I-131 (производится в исследовательском реакторе Университета Миссури). [35] I-131 хранится в свинцовых защитных флаконах.
За 24 часа до и через 14 дней после введения вводятся тиреопротекторные препараты и таблетки KI. I-131 и тозитумомаб вводятся отдельно в течение 14 дней внутривенно дозиметрическими и терапевтическими дозами. [36] Побочные эффекты включают анемию, лихорадку, озноб или дрожь, потливость, гипотонию, одышку, бронхоспазм и тошноту. Существует риск воздействия радиации на других лиц (женщин/детей/плод), анафилаксии, нейтропении (низкий уровень нейтрофилов) и тромбоцитопении (низкий уровень тромбоцитов).
Зевалин , еще один радиолигандный препарат, воздействующий на лиганд CD20 неходжкинской лимфомы , но использующий в качестве радиоизотопа иттрий-90, был одобрен FDA в 2002 году.
Каждая радиолигандная терапия требует значительного тестирования пациента и требований к пригодности перед назначением. Радиолигандная терапия для лечения рака не является первым курсом действий и, как правило, требует, чтобы пациент прошел другие предыдущие виды лечения и множество диагностических изображений (например, чтобы увидеть, существуют ли специфические рецепторы/антигены) для определения пользы или неблагоприятного эффекта от прохождения радиолигандной терапии.
Например, радиолигандная терапия PSMA (Pluvicto) требует, чтобы у пациента был рак предстательной железы на конечной стадии с метастазами в других органах, лиганд PSMA (подтвержденный с помощью диагностической визуализации) и прошедший гормональную терапию и химиотерапию. [37] Для того, чтобы пациент имел право на радиолигандную терапию Lutathera, у пациента должно быть прогрессирование заболевания, несмотря на получение терапии аналогами соматостатина (октреотид или ланреотид), у него должно быть местнораспространенное, неоперабельное или метастатическое хорошо дифференцированное заболевание, а также статус эффективности по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) от 0 до 2.
Поскольку группа пациентов, получающих радиолигандную терапию, узка, многие поставщики медицинских услуг не имеют оборудования или права проводить радиолигандную терапию. [38] Должны быть доступны ПЭТ-аппараты, свинцовая защитная зона и обученные специалисты.
При радиолигандной терапии всегда существует риск повреждения нераковых окружающих тканей, а также токсичность радиоизотопов, что всегда является проблемой при определении того, как вводить и создавать радиолиганд. Кроме того, флакон с радиолигандом жизнеспособен только в течение ограниченного времени и при определенных условиях, что затрудняет транспортировку и хранение, а также возможность применения у пациента.
Другим ограничением является отсутствие центров, имеющих обученный персонал и оборудование для радиолигандной терапии. Кроме того, индивидуальные характеристики влияют на точную радиочувствительность к терапии (тем самым влияя на дозиметрию) и их трудно предсказать без радиобиологических моделей 52 .
В будущем радиолигандная терапия может расшириться, включив больше методов лечения на основе α-излучателей. В настоящее время радиолигандная терапия β чаще используется в онкологии. Клинические испытания α-излучателей ведутся из-за их более высокой эффективности и способности вызывать двухцепочечные разрывы ДНК. Существует несколько исследований PSMA на основе актиния-225 , которые будут запущены в 2024 году. Если они окажутся успешными, есть потенциал для проведения дальнейших исследований и клинических испытаний с использованием α-излучателей. [39] Кроме того, есть потенциал для будущего использования радиолигандной терапии у пациентов со злокачественными опухолями головного мозга. [40] Наконец, в последнее время появились разработки в области диагностических трассеров с использованием радиолигандов, а также методов визуализации на основе радиолигандов и в области тераностики. [41]