stringtranslate.com

Бета-1-адренергический рецептор

Бета -1-адренорецептор (β1 - адренорецептор), также известный как ADRB1 , может относиться либо к гену, кодирующему белок (ген ADRB1), либо к одному из четырех адренергических рецепторов . [5] Это рецептор, связанный с G-белком, связанный с гетеротримерным G-белком Gs , который экспрессируется преимущественно в сердечной ткани. Помимо сердечной ткани, бета-1-адренорецепторы также экспрессируются в коре головного мозга.

Исторический контекст

У.Б. Кэннон постулировал, что существует два химических передатчика или симпатина при изучении симпатической нервной системы в 1933 году. Эти симпатины E и I участвуют в возбуждающих и тормозящих реакциях. В 1948 году Раймонд Алквист опубликовал в Американском журнале физиологии рукопись, в которой изложил идею о том, что адреналин оказывает различное действие как на альфа-, так и на бета-рецепторы. Вскоре после этого компания Eli Lilly Laboratories синтезировала первый бета-блокатор дихлоризопротерено -1.

Общая информация

Состав

ADRB-1 представляет собой трансмембранный белок , принадлежащий к семейству рецепторов, связанных с G-белком ( GPCR ). [6] [7] GPCRs играют ключевую роль в клеточных сигнальных путях и прежде всего известны своими семью трансмембранными (7TM) спиралями, которые имеют цилиндрическую структуру и охватывают мембрану. Домены 7TM имеют три внутриклеточные и три внеклеточные петли, которые соединяют эти домены друг с другом. Внеклеточные петли содержат сайты связывания лиганда на N-конце рецептора, а внутриклеточные петли и С-конец взаимодействуют с сигнальными белками, такими как G-белки. Внеклеточные петли также содержат несколько сайтов посттрансляционной модификации и участвуют в связывании лигандов. Третья внутриклеточная петля является самой крупной и содержит сайты фосфорилирования для регуляции передачи сигналов. Как следует из названия, GPCR связаны с G-белками, которые имеют гетеротримерную природу. Гетеротримерные G-белки состоят из трех субъединиц: альфа, бета и гамма. [8] При связывании лиганда с внеклеточным доменом GPCR в рецепторе индуцируется конформационное изменение, которое позволяет ему взаимодействовать с альфа-субъединицей G-белка. После этого взаимодействия субъединица G-альфа обменивает GDP на GTP, становится активной и диссоциирует от субъединиц бета и гамма. Свободная альфа-субъединица затем способна активировать нижестоящие сигнальные пути (подробнее о взаимодействиях и путях).

Функция

Пути

ADRB-1 активируется катехоламинами адреналином и норадреналином. Как только эти лиганды связываются, рецептор ADRB-1 активирует несколько различных сигнальных путей и взаимодействий. Некоторые из наиболее известных путей:

  1. Аденилатциклаза: когда лиганд связывается с рецептором ADRB-1, альфа-субъединица гетеротримерного G-белка активируется, что, в свою очередь, активирует фермент аденилатциклазу . Затем аденилатциклаза катализирует превращение АТФ в циклический АМФ (цАМФ) , который активирует нижестоящие эффекторы, такие как протеинкиназа А (ПКА) .
  2. Активация цАМФ ПКА: цАМФ, вырабатываемый аденилатциклазой, активирует ПКА, которая затем фосфорилирует многочисленные нижестоящие мишени, такие как ионные каналы, другие ферменты и факторы транскрипции .
  3. Бета-аррестины: Активация рецептора ADRB-1 может привести к привлечению бета-аррестинов , которые используются для активации сигнальных путей, независимых от G-белков. Примером независимого пути является путь MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа).
  4. Передача сигналов кальция: передача сигналов ADRB-1 также активирует семейство Gq/11 белков, которое представляет собой подсемейство гетеротримерных G-белков, которые активируют фосфолипазу C (PLC). PLC расщепляет фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) на вторичные мессенджеры инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG). IP3 связывается с рецепторами IP3 на эндоплазматическом ретикулуме, что затем приводит к высвобождению ионов кальция (Ca2+) в цитоплазму, что приводит к активации нижестоящих сигнальных путей.

Сводка взаимодействий

Действия рецептора β 1 включают:

Рецептор также присутствует в коре головного мозга .

Другие пути, в которых задействован рецептор ADRB-1, играют важную роль в:

  1. Регуляция периферических часов и синхронизация центральных циркадных часов. Супрахиазматическое ядро ​​(SCN) получает световую информацию от глаз и синхронизирует периферические часы с центральными циркадными часами посредством высвобождения различных нейропептидов и гормонов. [12] Рецепторы ADRB-1 могут играть роль в модуляции высвобождения нейропептидов, таких как вазоактивный интестинальный пептид (VIP) и аргинин-вазопрессин (AVP) из SCN, которые затем могут синхронизировать периферические часы.
  2. Регуляция метаболизма глюкозы. Известно, что регуляция метаболизма глюкозы связана с передачей сигналов рецептора ADRB-1. [13] Путь передачи сигнала, который активируется через рецептор ADRB-1, может регулировать экспрессию часовых генов и транспортеров глюкозы . Нарушение регуляции передачи сигналов рецептора ADRB-1 связано с метаболическими расстройствами, такими как диабет и ожирение.
  3. Рецептор ADRB-1 и ритмический контроль иммунитета. Циркадные колебания сигналов катехоламинов влияют на различные клеточные мишени, которые экспрессируют адренергические рецепторы, включая иммунные клетки. [12] Адренергическая система регулирует ряд физиологических функций, которые осуществляются посредством производства катехоламинов . Обнаружено, что у людей низкий уровень циркулирующих катехоламинов в ночное время и высокий в течение дня, в то время как у грызунов наблюдается противоположная картина. Исследования, демонстрирующие закономерности уровней норадреналина , указывают на отсутствие циркадной ритмичности. Однако ритмы циркуляции адреналина, по-видимому, являются циркадными и регулируются осью HPA :
    1. Циклические изменения сигналов HPA, вероятно, важны для управления суточными колебаниями адреналина.
    2. Наиболее хорошо изученным способом, с помощью которого адренергические сигналы оказывают циркадный контроль над иммунитетом, является регуляция клеточного трафика. Изменение количества лейкоцитов, по-видимому, связано с адренергической функцией.
  4. Сердечный ритм и сердечная недостаточность. Сигнальный путь β-AR служит основным компонентом интерфейса между симпатической нервной системой и сердечно-сосудистой системой . [14] Нарушение регуляции пути β-AR участвует в патогенезе сердечной недостаточности. Было обнаружено, что определенные изменения в передаче сигналов β-AR приводят к снижению уровня β1-AR почти на 50%, в то время как уровни β2-AR остаются постоянными. Другие внутриклеточные изменения включают значительное и резкое повышение уровня GαI и повышение активности βARK1. Эти изменения предполагают резкое снижение передачи сигналов β-AR, вероятно, из-за устойчивого повышенного уровня катехоламинов.

Механизм в кардиомиоцитах

G s оказывает свое воздействие двумя путями. Во-первых, он напрямую открывает кальциевые каналы L-типа (LTCC) в плазматической мембране. Во-вторых, он активирует аденилатциклазу , что приводит к увеличению цАМФ , активируя протеинкиназу А (PKA), которая, в свою очередь, фосфорилирует несколько мишеней, таких как фосфоламбан , LTCC, тропонин I (TnI) и калиевые каналы . Фосфорилирование фосфоламбана деактивирует его собственную функцию, которая обычно ингибирует SERCA в саркоплазматическом ретикулуме (SR) в кардиальных миоцитах. Благодаря этому больше кальция поступает в СР и, следовательно, доступно для следующего сокращения. Фосфорилирование LTCC увеличивает вероятность его открытия и, следовательно, позволяет большему количеству кальция проникнуть в миоцит при деполяризации клетки. Оба этих механизма увеличивают количество доступного кальция для сокращения и, следовательно, увеличивают инотропию . И наоборот, фосфорилирование TnI приводит к облегчению диссоциации кальция от тропонина C (TnC), что ускоряет мышечную релаксацию (положительная лузитропия ). Фосфорилирование калиевых каналов увеличивает вероятность их открытия, что приводит к сокращению рефрактерного периода (поскольку клетка быстрее реполяризуется), а также увеличивает лузитропию . Кроме того, в узловых клетках, таких как узел SA, цАМФ напрямую связывается с каналами HCN и открывает их , увеличивая вероятность их открытия, что увеличивает хронотропию . [6]

Клиническое значение

Семейный естественный короткий сон (FNSS)

Редкая мутация, которая заменяет цитозин на тимин в кодирующей последовательности ADRB-1, приводит к переключению белка на валин с аланина в положении аминокислоты 187 (A187) и приводит к поведенческому признаку FNSS , при котором носители мутации естественным образом просыпаются только после Сон от 4 до 6,5 часов. Белок ADRB-1 участвует в сигнальном пути, опосредованном циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) , а мутированный белок ADRB1-A187V приводит к более низкой выработке цАМФ, чем белок дикого типа, при таком же лечении изопротеренолом , неселективным агонистом АДРБ-1. [15] Также было обнаружено, что мутировавший белок менее стабилен, скорее всего, из-за посттрансляционных модификаций , как показано в эксперименте по нокину ADRB1, где мутировавший ген ADRB-1 заменяет дикий тип с помощью технологии CRISPR и отображает уровень белка. снижение, в то время как уровень мРНК остается высоким. [15]

У мышей с гетерозиготной мутацией ADRB1-A187V наблюдается увеличение времени активности и более короткие интервалы сна с быстрым движением глаз (REM) и медленного сна , что позволяет предположить, что мутация вызывает короткий сон. В другом эксперименте мутация ADRB1-A187V восстановила быстрый сон у тау-мышей (PS19) и уменьшила накопление тау , которое может способствовать повреждению и гибели клеток головного мозга, в голубом пятне (LC) мышей PS19. [16] Кроме того, высокий уровень экспрессии белка ADRB-1 наблюдается в дорсальном мосту (DP), называемом нейронами ADRB1+. Показано, что активность этих нейронов ADRB1+ при ДП тесно связана с поведением сна-бодрствования и изменяется мутацией ADRB1-A187V. Нейроны ADRB1+ могут быть тормозными или возбуждающими. В мозге мутантных мышей процент нейронов ADRB1+, которые могут ингибироваться агонистами, значительно снижается, в то время как процент нейронов, которые могут возбуждаться агонистами, остается относительно неизменным. [15] Таким образом, предполагается, что белок ADRB-1 обладает тормозной и возбуждающей функцией, при этом тормозная функция более чувствительна к снижению уровня белка, а возбуждающая функция менее чувствительна. Хотя мутация ADRB1-A187V приводит к снижению уровня белка, как обсуждалось выше, в целом ингибируется меньше нейронов ADRB1+, что соответствует более высокой общей активности нейронов DP ADRB1+, наблюдаемой у мутантных мышей. В совокупности эти результаты указывают на то, что высокие уровни активности в нейронах ADRB1+ приводят к более короткому сну или FNSS .

Полиморфизмы в ADRB-1

Одним из однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в ADRB-1 является замена цитозина на гуанин , что приводит к переключению белка с аргинина (389R) на глицин (389G) в положении кодона 389. Кодон 389 аргинина хорошо сохраняется у разных видов, и эта мутация происходит в G-белковосвязывающем домене ADRB-1, одной из ключевых функций белка ADRB-1, поэтому она, вероятно, приведет к функциональным различиям. Фактически, этот SNP снижает эффективность и аффинность связывания рецептора, стимулируемого агонистом. [17]

Другой распространенный SNP встречается в положении кодона 49 с заменой  серина (49S) на глицин (49G) в N-концевой последовательности ADRB-1. Показано, что вариант 49S более устойчив к понижающей регуляции, стимулируемой агонистами, и к коротким интервалам воздействия агонистов. Рецептор варианта 49G экспрессируется всегда, что приводит к высокой активности связывания с аденилатциклазой и повышенной чувствительности к агонистам. [17]

Оба этих SNP относительно часто встречаются среди населения и, как полагают, влияют на функции сердца. Лица, гомозиготные по аллели 389R, с большей вероятностью будут иметь более высокое кровяное давление и частоту сердечных сокращений, чем другие люди, имеющие одну или две копии аллели 389G. Кроме того, у пациентов с заболеваниями сердца, у которых замена глицина на серин в кодоне 49 (49S > G), демонстрирует улучшение сердечных функций и снижение уровня смертности. [18] Также изучаются сердечно-сосудистые реакции, вызванные этим полиморфизмом, у здорового населения. Здоровые люди с глицином в кодоне 49 демонстрируют лучшие сердечно-сосудистые функции в состоянии покоя и реакцию на максимальную частоту сердечных сокращений во время тренировки, что очевидно для кардиопротекции , связанной с этим полиморфизмом. [18]

Фармацевтические вмешательства

Поскольку ADRB-1 играет столь важную роль в поддержании гомеостаза артериального давления и сердечного выброса, многие лекарства лечат эти состояния, либо усиливая, либо ингибируя функции ADRB-1. Добутамин является одним из адренергических препаратов и агонистов, избирательно связывающихся с ADRB-1, и часто используется при лечении кардиогенного шока и сердечной недостаточности . [19] Также важно отметить использование запрещенных препаратов для лечения ADRB-1, поскольку кокаин , бета-блокаторы или другие симпатические стимуляторы могут вызвать неотложную медицинскую помощь.

Агонисты

Агонисты ADRB-1 имитируют или инициируют физиологический ответ при связывании с рецептором. Изопреналин имеет более высокое сродство к β1, чем адреналин , который, в свою очередь, связывается с более высоким сродством, чем норадреналин в физиологических концентрациях. Поскольку ADRB-1 увеличивает сердечный выброс, селективные агонисты клинически действуют как потенциальные средства лечения сердечной недостаточности. Селективные агонисты рецептора бета-1:

Антагонисты

Антагонисты ADRB-1 представляют собой класс препаратов, также называемых бета-блокаторами . Селективные антагонисты β1 используются для контроля аномального сердечного ритма и блокирования действия таких веществ, как адреналин, на нейроны, что позволяет крови течь легче, что снижает артериальное давление и сердечный выброс. . Они также могут уменьшать сосудистые опухоли. Некоторые примеры бета-блокаторов включают в себя:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000043591 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000035283 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтреза: адренергический рецептор ADRB1, бета-1-».
  6. ^ ab Boron WF, Boulpaep EL (2012). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход (Обновленное второе изд.). Филадельфия, Пенсильвания. ISBN 978-1-4377-1753-2. ОСЛК  756281854.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  7. ^ Розенбаум Д.М., Расмуссен С.Г., Кобилка Б.К. (май 2009 г.). «Структура и функция рецепторов, связанных с G-белком». Природа . 459 (7245): 356–363. Бибкод : 2009Natur.459..356R. дои : 10.1038/nature08144. ПМЦ 3967846 . ПМИД  19458711. 
  8. ^ Нестлер Э.Дж., Думан Р.С. (1999). «Гетеротримерные G-белки». Базовая нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты. 6-е издание .
  9. ^ abcde Фитцпатрик Д., Первс Д., Августин Дж. (2004). «Таблица 20:2». Нейронаука (Третье изд.). Сандерленд, Массачусетс: Синауэр. ISBN 978-0-87893-725-7.
  10. ^ Моро С., Таджури Л., Чесс-Уильямс Р. (январь 2013 г.). «Функция и экспрессия адренорецепторов в уротелии и собственной пластинке мочевого пузыря». Урология . 81 (1): 211.e1–211.e7. doi :10.1016/j.urology.2012.09.011. ПМИД  23200975.
  11. ^ abcde Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-07145-4.Страница 163
  12. ^ ab Лич С., Сузуки К. (2020). «Адренергическая передача сигналов в циркадном контроле иммунитета». Границы в иммунологии . 11 : 1235. дои : 10.3389/fimmu.2020.01235 . ПМЦ 7344327 . ПМИД  32714319. 
  13. ^ Йованович А, Сюй Б, Чжу С, Рен Д, Ван Х, Краузе-Хаух М и др. (февраль 2023 г.). «Характеристика адренергической регуляции 4-опосредованного поглощения и метаболизма глюкозы транспортером глюкозы в сердце». JACC: Основы трансляционной науки . 8 (6): 638–655. doi :10.1016/j.jacbts.2022.11.008. ПМЦ 10322917 . ПМИД  37426525. 
  14. ^ Мадаманчи А (июль 2007 г.). «Передача сигналов бета-адренергических рецепторов при сердечной функции и сердечной недостаточности». Медицинский журнал Макгилла . 10 (2): 99–104. ПМЦ 2323471 . ПМИД  18523538. 
  15. ^ abc Ши Г., Син Л., Ву Д., Бхаттачарья Б.Дж., Джонс С.Р., МакМахон Т. и др. (сентябрь 2019 г.). «Редкая мутация β1-адренергического рецептора влияет на поведение сна/бодрствования». Нейрон . 103 (6): 1044–1055.e7. doi :10.1016/j.neuron.2019.07.026. ПМК 6763376 . ПМИД  31473062. 
  16. ^ Донг Q, Птачек LJ, Фу YH (апрель 2023 г.). «Мутантный β1-адренергический рецептор улучшает быстрый сон и улучшает накопление тау на мышиной модели таупатии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 120 (15): e2221686120. Бибкод : 2023PNAS..12021686D. дои : 10.1073/pnas.2221686120. ПМЦ 10104526 . PMID  37014857. S2CID  257922859. 
  17. ^ ab Sandilands AJ, О'Шонесси К.М. (сентябрь 2005 г.). «Функциональное значение генетических вариаций бета-адренорецептора». Британский журнал клинической фармакологии . 60 (3): 235–243. дои : 10.1111/j.1365-2125.2005.02438.x. ПМЦ 1884766 . ПМИД  16120061. 
  18. ^ аб Келли Э.Ф., Снайдер Э.М., Джонсон Б.Д. (декабрь 2018 г.). «Влияние генотипа бета-1-адренергического рецептора на реакцию сердечно-сосудистой системы на физические упражнения у здоровых людей». Кардиологические исследования . 9 (6): 343–349. дои : 10.14740/cr785. ПМК 6306116 . ПМИД  30627284. 
  19. ^ Фарзам К., Кидрон А., Лаккар А.Д. (2023), «Адренергические препараты», StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID  30480963 , получено 26 апреля 2023 г.
  20. ^ Американское общество фармацевтов системы здравоохранения, Inc. (01 января 2005 г.). «Бисопролол». Информация о лекарствах MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США, Национальные институты здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 мая 2008 г. Проверено 6 июня 2008 г.

дальнейшее чтение

дальнейшее чтение

Внешние ссылки