stringtranslate.com

Бета-1 адренорецептор

Бета -1 адренорецептор (β 1 адренорецептор), также известный как ADRB1 , может относиться либо к гену, кодирующему белок (ген ADRB1), либо к одному из четырех адренорецепторов . [5] Это рецептор, сопряженный с G-белком, связанный с гетеротримерным G-белком Gs , который экспрессируется преимущественно в сердечной ткани. Помимо сердечной ткани, бета-1 адренорецепторы также экспрессируются в коре головного мозга.

Исторический контекст

В 1933 году У. Б. Кэннон, изучая симпатическую нервную систему, предположил, что существуют два химических передатчика или симпатина. Эти симпатины E и I были связаны с возбуждающими и тормозными реакциями. В 1948 году Рэймонд Алквист опубликовал рукопись в Американском журнале физиологии, в которой излагалась идея о том, что адреналин оказывает различное действие как на альфа-, так и на бета-рецепторы. Вскоре после этого Eli Lilly Laboratories синтезировала первый бета-блокатор, дихлоризопротеренол .

Общая информация

Структура

ADRB-1 — это трансмембранный белок , принадлежащий к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком ( GPCR ). [6] [7] GPCR играют ключевую роль в сигнальных путях клетки и в первую очередь известны своими семью трансмембранными (7TM) спиралями, которые имеют цилиндрическую структуру и охватывают мембрану. Домены 7TM имеют три внутриклеточные и три внеклеточные петли, которые соединяют эти домены друг с другом. Внеклеточные петли содержат сайты для связывания лиганда на N-конце рецептора, а внутриклеточные петли и C-конец взаимодействуют с сигнальными белками, такими как G-белки. Внеклеточные петли также содержат несколько сайтов для посттрансляционной модификации и участвуют в связывании лиганда. Третья внутриклеточная петля является самой большой и содержит сайты фосфорилирования для регуляции сигнализации. Как следует из названия, GPCR связаны с G-белками, которые являются гетеротримерными по своей природе. Гетеротримерные G-белки состоят из трех субъединиц: альфа, бета и гамма. [8] При связывании лиганда с внеклеточным доменом GPCR в рецепторе индуцируется конформационное изменение, которое позволяет ему взаимодействовать с альфа-субъединицей G-белка. После этого взаимодействия субъединица G-альфа обменивает GDP на GTP, становится активной и диссоциирует от бета- и гамма-субъединиц. Свободная альфа-субъединица затем способна активировать нисходящие сигнальные пути (подробнее см. взаимодействия и пути).

Функция

Пути

ADRB-1 активируется катехоламинами адреналином и норадреналином. После связывания этих лигандов рецептор ADRB-1 активирует несколько различных сигнальных путей и взаимодействий. Некоторые из наиболее известных путей:

  1. Аденилатциклаза: Когда лиганд связывается с рецептором ADRB-1, активируется альфа-субъединица гетеротримерного G-белка, которая, в свою очередь, активирует фермент аденилатциклазу . Затем аденилатциклаза катализирует превращение АТФ в циклический АМФ (цАМФ) , который активирует последующие эффекторы, такие как протеинкиназа А (ПКА) .
  2. Активация цАМФ PKA: цАМФ, вырабатываемый аденилатциклазой, активирует PKA, которая затем фосфорилирует многочисленные последующие мишени, такие как ионные каналы, другие ферменты и факторы транскрипции .
  3. Бета-аррестины: Активация рецептора ADRB-1 может привести к набору бета-аррестинов , которые используются для активации сигнальных путей, независимых от G-белков. Примером независимого пути являются пути MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы).
  4. Сигнализация кальция: Сигнализация ADRB-1 также активирует семейство G-белков Gq/11 , которое является подсемейством гетеротримерных G-белков, активирующих фосфолипазу C (PLC). PLC расщепляет фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) на вторичные мессенджеры инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP3 связывается с рецепторами IP3 на эндоплазматическом ретикулуме, что затем приводит к высвобождению ионов кальция (Ca2+) в цитоплазму, что приводит к активации нисходящих сигнальных путей.

Резюме взаимодействий

Действия рецептора β1 включают :

Рецептор также присутствует в коре головного мозга .

Другие пути, в которых участвует рецептор ADRB-1:

  1. Регуляция периферических часов и синхронизация центральных циркадных часов: супрахиазматическое ядро ​​(SCN) получает световую информацию от глаз и синхронизирует периферические часы с центральными циркадными часами посредством высвобождения различных нейропептидов и гормонов. [12] Рецепторы ADRB-1 могут играть роль в регуляции высвобождения нейропептидов, таких как вазоактивный интестинальный пептид (VIP) и аргинин-вазопрессин (AVP) из SCN, которые затем могут синхронизировать периферические часы.
  2. Регуляция метаболизма глюкозы: Известно, что регуляция метаболизма глюкозы связана с сигнализацией рецептора ADRB-1. [13] Путь передачи сигнала, который активируется через рецептор ADRB-1, может регулировать экспрессию часовых генов и транспортеров глюкозы . Нарушение регуляции сигнализации рецептора ADRB-1 связано с метаболическими нарушениями, такими как диабет и ожирение.
  3. Рецептор ADRB-1 и ритмический контроль иммунитета: циркадные колебания сигналов катехоламинов влияют на различные клеточные мишени, которые экспрессируют адренергические рецепторы, включая иммунные клетки. [12] Адренергическая система регулирует ряд физиологических функций, которые осуществляются посредством продукции катехоламинов . У людей обнаружено низкое содержание циркулирующих катехоламинов ночью и высокое содержание днем, в то время как у грызунов наблюдается противоположная картина. Исследования, демонстрирующие закономерности уровней норадреналина , указывают на отсутствие циркадной ритмичности. Однако ритмы циркуляции адреналина, по-видимому, являются циркадными и регулируются осью HPA :
    1. Циклические изменения сигналов ГГН, вероятно, играют важную роль в формировании суточных колебаний уровня адреналина.
    2. Наиболее хорошо охарактеризованным средством, посредством которого адренергические сигналы осуществляют циркадный контроль над иммунитетом, является регулирование клеточного трафика. Изменение количества белых кровяных клеток, по-видимому, связано с адренергической функцией.
  4. Сердечный ритм и сердечная недостаточность: сигнальный путь β-AR служит основным компонентом интерфейса между симпатической нервной системой и сердечно-сосудистой системой . [14] Нарушение регуляции пути β-AR вовлечено в патогенез сердечной недостаточности. Было обнаружено, что определенные изменения в сигнальном пути β-AR приводят к снижению уровня β1-AR до 50%, в то время как уровень β2-AR остается постоянным. Другие внутриклеточные изменения включают значительное резкое повышение уровня GαI и повышенную активность βARK1. Эти изменения предполагают резкое снижение уровня сигнализации β-AR, вероятно, из-за устойчивого повышения уровня катехоламинов.

Механизм в сердечных миоцитах

G s оказывает свое действие двумя путями. Во-первых, он напрямую открывает кальциевые каналы L-типа (LTCC) в плазматической мембране. Во-вторых, он активирует аденилатциклазу , что приводит к увеличению цАМФ , активируя протеинкиназу А (PKA), которая, в свою очередь, фосфорилирует несколько мишеней, таких как фосфоламбан , LTCC, тропонин I (TnI) и калиевые каналы . Фосфорилирование фосфоламбана дезактивирует его собственную функцию, которая обычно ингибирует SERCA на саркоплазматическом ретикулуме (SR) в сердечных миоцитах. Благодаря этому больше кальция попадает в SR и, следовательно, становится доступным для следующего сокращения. Фосфорилирование LTCC увеличивает вероятность его открытия и, следовательно, позволяет большему количеству кальция поступать в миоцит при деполяризации клетки. Оба этих механизма увеличивают доступный кальций для сокращения и, следовательно, увеличивают инотропию . Наоборот, фосфорилирование TnI приводит к его облегченной диссоциации кальция от тропонина C (TnC), что ускоряет мышечную релаксацию (положительная лузитропия ). Фосфорилирование калиевого канала увеличивает вероятность его открытия, что приводит к более короткому рефрактерному периоду (потому что клетка реполяризуется быстрее), также увеличивая лузитропию . Кроме того, в узловых клетках, таких как в узле SA, цАМФ напрямую связывается с каналами HCN и открывает их , увеличивая вероятность их открытия, что увеличивает хронотропию . [6]

Клиническое значение

Семейный естественный короткий сон (FNSS)

Редкая мутация, которая изменяет цитозин на тимин в кодирующей последовательности ADRB-1, приводит к переключению белка на валин с аланина в аминокислотной позиции 187 (A187) и приводит к поведенческому признаку FNSS , при котором носители мутации естественным образом просыпаются всего через 4–6,5 часов сна. Белок ADRB-1 участвует в сигнальном пути, опосредованном циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) , а мутировавший белок ADRB1-A187V приводит к более низкой продукции цАМФ, чем белок дикого типа, при той же обработке изопротеренолом , неселективным агонистом ADRB-1. [15] Было также обнаружено, что мутировавший белок менее стабилен, скорее всего, из-за посттрансляционных модификаций , как показано в эксперименте по нокауну ADRB1, где мутировавший ген ADRB-1 заменяет дикий тип с помощью технологии CRISPR , и уровень белка снижается, в то время как уровень мРНК остается высоким. [15]

Мыши с гетерозиготной мутацией ADRB1-A187V демонстрируют увеличенное время активности и более короткие интервалы сна с быстрым движением глаз (REM) и сна без REM , что позволяет предположить, что мутация вызывает короткий сон. В другом эксперименте мутация ADRB1-A187V восстановила REM-сон у мышей тау (PS19) и снизила накопление тау , которое может способствовать повреждению и гибели клеток мозга, в голубом пятне (LC) мышей PS19. [16] Кроме того, высокий уровень экспрессии белка ADRB-1 наблюдается в дорсальном мосту (DP), называемом нейронами ADRB1+. Показано, что активность этих нейронов ADRB1+ в DP тесно связана с поведением сна-бодрствования и изменяется мутацией ADRB1-A187V. Нейроны ADRB1+ могут быть как ингибирующими, так и возбуждающими. В мозге мутантных мышей процент нейронов ADRB1+, которые могут быть ингибированы агонистами, значительно снижается, в то время как процент нейронов, которые могут быть возбуждены агонистами, остается относительно неизменным. [15] Таким образом, предполагается, что белок ADRB-1 имеет ингибирующую и возбуждающую функцию, причем ингибирующая функция более чувствительна к его пониженным уровням белка, а возбуждающая функция менее чувствительна. Хотя мутация ADRB1-A187V приводит к более низким уровням белка, как обсуждалось выше, в целом ингибируется меньше нейронов ADRB1+, что соответствует более высокой общей активности нейронов DP ADRB1+, наблюдаемых у мутантных мышей. Эти результаты в совокупности указывают на то, что высокие уровни активности нейронов ADRB1+ приводят к более короткому сну или FNSS .

Полиморфизмы в ADRB-1

Одним из полиморфизмов одиночных нуклеотидов (SNP) в ADRB-1 является замена цитозина на гуанин , что приводит к переключению белка с аргинина (389R) на глицин (389G) в позиции кодона 389. Аргинин в кодоне 389 в высокой степени сохраняется у разных видов, и эта мутация происходит в домене связывания G-белка ADRB-1, одной из ключевых функций белка ADRB-1, поэтому она, вероятно, приводит к функциональным различиям. Фактически, этот SNP вызывает ослабленную эффективность и сродство в связывании рецепторов, стимулируемых агонистами. [17]

Другой распространенный SNP встречается в позиции кодона 49, с заменой  серина (49S) на глицин (49G) в N-концевой последовательности ADRB-1. Показано, что вариант 49S более устойчив к агонист-стимулируемой регуляции и коротким интервалам воздействия агониста. Рецептор варианта 49G всегда экспрессируется, что приводит к высокой активности связывания с аденилатциклазой и повышенной чувствительности к агонистам. [17]

Оба эти SNP имеют относительно высокую частоту встречаемости среди населения и, как полагают, влияют на сердечные функции. Индивидуумы, гомозиготные по аллелю 389R, с большей вероятностью будут иметь более высокое артериальное давление и частоту сердечных сокращений, чем другие, имеющие одну или две копии аллеля 389G. Кроме того, пациенты с сердечными заболеваниями, у которых есть замена глицина на серин в кодоне 49 (49S > G), демонстрируют улучшенные сердечные функции и сниженный уровень смертности. [18] Также исследуются сердечно-сосудистые реакции, вызванные этим полиморфизмом в здоровой популяции. Здоровые люди с глицином в кодоне 49 демонстрируют лучшие сердечно-сосудистые функции в состоянии покоя и реакцию на максимальную частоту сердечных сокращений во время упражнений, что очевидно для кардиопротекции, связанной с этим полиморфизмом. [18]

Фармацевтические вмешательства

Поскольку ADRB-1 играет такую ​​важную роль в поддержании гомеостаза артериального давления и сердечного выброса, многие лекарства лечат эти состояния, либо потенцируя, либо ингибируя функции ADRB-1. Добутамин является одним из адренергических препаратов и агонистов, которые избирательно связываются с ADRB-1 и часто используются при лечении кардиогенного шока и сердечной недостаточности . [19] Также важно отметить использование запрещенных наркотиков для ADRB-1, поскольку кокаин , бета-блокаторы или другие симпатические стимуляторы могут вызвать неотложную медицинскую помощь.

Агонисты

Агонисты ADRB-1 имитируют или инициируют физиологическую реакцию при связывании с рецептором. Изопреналин имеет более высокое сродство к β 1 , чем адреналин , который, в свою очередь, связывается с более высоким сродством, чем норадреналин в физиологических концентрациях. Поскольку ADRB-1 увеличивает сердечный выброс, селективные агонисты клинически действуют как потенциальные методы лечения сердечной недостаточности. Селективные агонисты рецептора бета-1:

Антагонисты

Антагонисты ADRB-1 — это класс препаратов, также называемых бета-блокаторами. Селективные антагонисты β1 используются для управления аномальным сердечным ритмом и блокируют действие таких веществ, как адреналин, на нейроны, что позволяет крови течь легче, что снижает артериальное давление и сердечный выброс. Они также могут уменьшать сосудистые опухоли. Вот некоторые примеры бета-блокаторов:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000043591 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000035283 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Адренорецептор бета 1 ADRB1 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI".
  6. ^ ab Boron WF, Boulpaep EL (2012). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход (обновленное второе издание). Филадельфия, Пенсильвания: Saunders/Elsevier. ISBN 978-1-4377-1753-2. OCLC  756281854.
  7. ^ Rosenbaum DM, Rasmussen SG, Kobilka BK (май 2009). «Структура и функция рецепторов, сопряженных с G-белком». Nature . 459 (7245): 356–363. Bibcode :2009Natur.459..356R. doi :10.1038/nature08144. PMC 3967846 . PMID  19458711. 
  8. ^ Нестлер Э.Дж., Думан Р.С. (1999). «Гетеротримерные G-белки». Базовая нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (6-е изд.).
  9. ^ abcde Fitzpatrick D, Purves D, Augustine G (2004). "Таблица 20:2". Neuroscience (Третье изд.). Sunderland, Mass: Sinauer. ISBN 978-0-87893-725-7.
  10. ^ Moro C, Tajouri L, Chess-Williams R (январь 2013 г.). «Функция и экспрессия адренорецепторов в уротелии мочевого пузыря и собственной пластинке». Урология . 81 (1): 211.e1–211.e7. doi :10.1016/j.urology.2012.09.011. PMID  23200975.
  11. ^ abcde Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-07145-4.Страница 163
  12. ^ ab Leach S, Suzuki K (2020). «Адренергическая сигнализация в циркадном контроле иммунитета». Frontiers in Immunology . 11 : 1235. doi : 10.3389 /fimmu.2020.01235 . PMC 7344327. PMID  32714319. 
  13. ^ Йованович А., Сюй Б., Чжу Ч., Жэнь Д., Ван Х., Краузе-Хаух М. и др. (июнь 2023 г.). «Характеристика адренергической регуляции поглощения глюкозы и метаболизма в сердце, опосредованного транспортером глюкозы 4». JACC. Основы трансляционной науки . 8 (6): 638–655. doi :10.1016/j.jacbts.2022.11.008. PMC 10322917. PMID  37426525 . 
  14. ^ Madamanchi A (июль 2007 г.). «Сигнализация бета-адренергических рецепторов при сердечной функции и сердечной недостаточности». McGill Journal of Medicine . 10 (2): 99–104. PMC 2323471. PMID  18523538 . 
  15. ^ abc Shi G, Xing L, Wu D, Bhattacharyya BJ, Jones CR, McMahon T и др. (сентябрь 2019 г.). «Редкая мутация β1-адренергического рецептора влияет на поведение во время сна/бодрствования». Neuron . 103 (6): 1044–1055.e7. doi :10.1016/j.neuron.2019.07.026. PMC 6763376 . PMID  31473062. 
  16. ^ Dong Q, Ptáček LJ, Fu YH (апрель 2023 г.). «Мутантный β1-адренергический рецептор улучшает быстрый сон и улучшает накопление тау в мышиной модели тауопатии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 120 (15): e2221686120. Bibcode : 2023PNAS..12021686D. doi : 10.1073/pnas.2221686120. PMC 10104526. PMID 37014857.  S2CID 257922859  . 
  17. ^ ab Sandilands AJ, O'Shaughnessy KM (сентябрь 2005 г.). «Функциональное значение генетической изменчивости в бета-адренорецепторе». British Journal of Clinical Pharmacology . 60 (3): 235–243. doi :10.1111/j.1365-2125.2005.02438.x. PMC 1884766. PMID  16120061 . 
  18. ^ ab Kelley EF, Snyder EM, Johnson BD (декабрь 2018 г.). «Влияние генотипа адренергических рецепторов бета-1 на сердечно-сосудистую реакцию на физические упражнения у здоровых субъектов». Cardiology Research . 9 (6): 343–349. doi :10.14740/cr785. PMC 6306116 . PMID  30627284. 
  19. ^ Farzam K, Kidron A, Lakhkar AD (2023). «Адренергические препараты». StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  30480963. Получено 26.04.2023 .
  20. ^ Американское общество фармацевтов системы здравоохранения, Inc. (01.01.2005). "Бисопролол". Информация о препаратах MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США, Национальные институты здравоохранения. Архивировано из оригинала 20.05.2008 . Получено 06.06.2008 .

Дальнейшее чтение

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки