stringtranslate.com

АТФ-чувствительный калиевый канал

АТФ -чувствительный калиевый канал (или канал K АТФ ) — это тип калиевого канала , который управляется внутриклеточными нуклеотидами , АТФ и АДФ . АТФ-чувствительные калиевые каналы состоят из субъединиц типа K ir 6.x и субъединиц рецептора сульфонилмочевины (SUR), а также дополнительных компонентов. [1] Каналы K АТФ широко распространены в плазматических мембранах ; [2] однако некоторые из них также могут быть обнаружены на субклеточных мембранах. Эти последние классы каналов K АТФ можно классифицировать как сарколеммальные («sarcK АТФ »), митохондриальные («mitoK АТФ ») или ядерные («nucK АТФ »).

Открытие и структура

Каналы K АТФ были впервые обнаружены в сердечных миоцитах Акинори Номой в Японии. [3] Регулируемая глюкозой активность каналов K АТФ была обнаружена в бета-клетках поджелудочной железы Фрэнсис Эшкрофт в Оксфордском университете . [4] Закрытие каналов K АТФ приводит к увеличению секреции инсулина в бета-клетках и снижению секреции глюкагона в альфа-клетках. [5]

SarcK ATP состоит из восьми белковых субъединиц ( октамер ). Четыре из них являются членами семейства калиевых ионных каналов внутреннего выпрямления K ir 6.x (либо K ir 6.1 , либо K ir 6.2 ), в то время как остальные четыре являются рецепторами сульфонилмочевины ( SUR1 , SUR2A и SUR2B ). [6] Субъединицы K ir имеют два трансмембранных промежутка и образуют пору канала. Субъединицы SUR имеют три дополнительных трансмембранных домена и содержат два нуклеотидсвязывающих домена на цитоплазматической стороне. [7] Они позволяют осуществлять нуклеотид-опосредованную регуляцию калиевого канала и играют решающую роль в его роли датчика метаболического статуса. Эти субъединицы SUR также чувствительны к сульфонилмочевинам, MgATP ( магниевая соль АТФ) и некоторым другим фармакологическим открывателям каналов. Хотя все АТФ sarcK состоят из восьми субъединиц в соотношении 4:4, их точный состав варьируется в зависимости от типа ткани. [8]

MitoK ATP были впервые идентифицированы в 1991 году с помощью одноканальных записей внутренней митохондриальной мембраны. [9] Молекулярная структура mitoK ATP изучена меньше, чем структура sarcK ATP . Некоторые отчеты указывают на то, что сердечный mitoK ATP состоит из субъединиц K ir 6.1 и K ir 6.2, но не содержит ни SUR1, ни SUR2. [10] [11] Совсем недавно было обнаружено, что некоторые мультипротеиновые комплексы, содержащие сукцинатдегидрогеназу, могут обеспечивать активность, аналогичную активности каналов K ATP . [12]

Присутствие nucK АТФ было подтверждено открытием того, что изолированные участки ядерной мембраны обладают свойствами, как кинетическими, так и фармакологическими, аналогичными свойствам каналов K АТФ плазматической мембраны . [13]

Датчик клеточного метаболизма

Регуляция экспрессии генов

Четыре гена были идентифицированы как члены семейства генов K ATP . Гены sur1 и kir6.2 расположены в chr11p15.1, а гены kir6.1 и sur2 находятся в chr12p12.1. Гены kir6.1 и kir6.2 кодируют порообразующие субъединицы канала K ATP , причем субъединицы SUR кодируются геном sur1 (SUR1) или селективным сплайсингом гена sur2 (SUR2A и SUR2B). [14]

Изменения в транскрипции этих генов, и, таким образом, производство каналов K АТФ , напрямую связаны с изменениями в метаболической среде. Высокие уровни глюкозы , например, вызывают значительное снижение уровня мРНК kir6.2 — эффект, который может быть отменен более низкой концентрацией глюкозы. [15] Аналогично, 60 минут ишемии , за которыми следуют 24–72 часа реперфузии, приводят к увеличению транскрипции kir6.2 в миоцитах левого желудочка крысы. [16]

Был предложен механизм реакции клетки K АТФ на гипоксию и ишемию. [17] Низкие внутриклеточные уровни кислорода снижают скорость метаболизма, замедляя цикл TCA в митохондриях. Неспособное эффективно переносить электроны, внутриклеточное соотношение NAD+ / NADH уменьшается, активируя фосфотидилинозитол-3- киназу и внеклеточные сигнал-регулируемые киназы. Это, в свою очередь, повышает регуляцию транскрипции c-jun , создавая белок, который связывается с промотором sur2 . [ необходима цитата ]

Одним из важных следствий связи между клеточным окислительным стрессом и повышенной выработкой K АТФ является то, что общая функция транспорта калия прямо пропорциональна концентрации этих каналов на мембране. В случаях диабета каналы K АТФ не могут функционировать должным образом, а выраженная чувствительность к легкой сердечной ишемии и гипоксии является результатом неспособности клеток адаптироваться к неблагоприятным окислительным условиям. [18]

Регуляция метаболизма

Степень, в которой конкретные соединения способны регулировать открытие каналов K АТФ, зависит от типа ткани и, в частности, от основного метаболического субстрата ткани.

В бета-клетках поджелудочной железы АТФ является основным источником метаболизма, а соотношение АТФ/ АДФ определяет активность каналов K АТФ . В состоянии покоя слабо выпрямляющие внутрь каналы K АТФ в бета-клетках поджелудочной железы спонтанно активны, позволяя ионам калия вытекать из клетки и поддерживая отрицательный мембранный потенциал покоя (немного более положительный, чем потенциал реверсии K + ). [19] При более высоком метаболизме глюкозы и, следовательно, повышенных относительных уровнях АТФ каналы K АТФ закрываются, вызывая деполяризацию мембранного потенциала клетки , активируя потенциалзависимые кальциевые каналы и, таким образом, способствуя кальций-зависимому высвобождению инсулина . [19] Переход из одного состояния в другое происходит быстро и синхронно из-за мультимеризации С-конца среди ближайших молекул каналов K АТФ . [20]

Кардиомиоциты , с другой стороны, получают большую часть своей энергии из длинноцепочечных жирных кислот и их эквивалентов ацил - КоА . Сердечная ишемия, поскольку она замедляет окисление жирных кислот, вызывает накопление ацил-КоА и индуцирует открытие канала K АТФ, в то время как свободные жирные кислоты стабилизируют его закрытую конформацию. Это изменение было продемонстрировано путем изучения трансгенных мышей, выведенных с нечувствительными к АТФ калиевыми каналами. В поджелудочной железе эти каналы всегда были открыты, но оставались закрытыми в сердечных клетках. [21] [22]

Митохондриальный КАТФи регуляция аэробного метаболизма

При наступлении энергетического кризиса в клетке функция митохондрий имеет тенденцию к снижению. Это происходит из-за переменного внутреннего мембранного потенциала , несбалансированного трансмембранного транспорта ионов и перепроизводства свободных радикалов , среди прочих факторов. [8] В такой ситуации каналы митоК АТФ открываются и закрываются, чтобы регулировать как внутреннюю концентрацию Ca 2+ , так и степень набухания мембраны. Это помогает восстановить надлежащий мембранный потенциал, обеспечивая дальнейший отток H + , который продолжает обеспечивать протонный градиент, необходимый для синтеза АТФ в митохондриях. Без помощи калиевых каналов истощение высокоэнергетического фосфата опережало бы скорость, с которой АТФ могла бы создаваться против неблагоприятного электрохимического градиента . [23]

Ядерные и сарколеммальные каналы K ATP также способствуют выносливости и восстановлению после метаболического стресса. Для сохранения энергии, sarcK ATP открывается, сокращая продолжительность потенциала действия , в то время как nucK ATP -опосредованные изменения концентрации Ca 2+ в ядре благоприятствуют экспрессии генов защитных белков. [8]

Сердечно-сосудистый КАТФканалы и защита от ишемического повреждения

Ишемия сердца, хотя и не всегда приводит к немедленному летальному исходу, часто приводит к отсроченной гибели кардиомиоцитов из-за некроза , вызывая постоянное повреждение сердечной мышцы. Один из методов, впервые описанный Кейтом Реймером в 1986 году, заключается в том, чтобы подвергнуть пораженную ткань коротким, нелетальным периодам ишемии (3–5 минут) перед серьезным ишемическим инсультом. Эта процедура известна как ишемическое прекондиционирование («ИПК») и ее эффективность, по крайней мере частично, обусловлена ​​стимуляцией каналов K АТФ . [ необходима цитата ]

Для максимального эффекта IPC требуются как sarcK ATP , так и mitoK ATP . Селективная блокада mitoK ATP с помощью 5-гидроксидекановой кислоты («5-HD») или MCC-134 [24] полностью подавляет кардиопротекцию, обеспечиваемую IPC, а генетический нокаут генов sarcK ATP [25] у мышей, как было показано, увеличивает базальный уровень повреждения по сравнению с мышами дикого типа. Считается, что эта базовая защита является результатом способности sarcK ATP предотвращать перегрузку клеток Ca 2+ и подавление развития силы во время сокращения мышц, тем самым сохраняя дефицитные энергетические ресурсы. [26]

Отсутствие sarcK ATP , помимо ослабления преимуществ IPC, значительно ухудшает способность миоцитов правильно распределять Ca 2+ , снижая чувствительность к симпатическим нервным сигналам и предрасполагая субъекта к аритмии и внезапной смерти. [27] Аналогичным образом, sarcK ATP регулирует тонус гладких мышц сосудов , а удаление генов kir6.2 или sur2 приводит к спазму коронарных артерий и смерти. [28]

При дальнейшем изучении роли sarcK ATP в регуляции сердечного ритма было обнаружено, что мутантные формы канала, в частности мутации в субъединице SUR2, ответственны за дилатационную кардиомиопатию , особенно после ишемии/реперфузии. [29] До сих пор неясно, оказывает ли открытие каналов K ATP полностью про- или антиаритмические эффекты. Повышенная проводимость калия должна стабилизировать мембранный потенциал во время ишемических инсультов, уменьшая степень инфаркта и эктопическую активность водителя ритма. С другой стороны, открытие калиевого канала ускоряет реполяризацию потенциала действия, возможно, вызывая аритмический повторный вход. [8]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Стефан Д., Винклер М., Кюнер П., Расс У., Кваст У. (сентябрь 2006 г.). «Селективность репаглинида и глибенкламида для поджелудочной железы по сравнению с сердечно-сосудистыми каналами K(ATP)». Диабетология . 49 (9): 2039–48. doi : 10.1007/s00125-006-0307-3 . PMID  16865362.
  2. ^ Бабенко AP, Агилар-Брайан L, Брайан J (1998). "Взгляд на Sur/kir6.x, Katpchannels". Annual Review of Physiology . 60 : 667–687. doi :10.1146/annurev.physiol.60.1.667. PMID  9558481.
  3. ^ Noma A (1983). «ATP-регулируемые K+ каналы в сердечной мышце». Nature . 305 (5930): 147–148. doi :10.1038/305147a0. PMID  6310409. S2CID  31679373.
  4. ^ Эшкрофт Ф. (1984). «Глюкоза вызывает закрытие отдельных калиевых каналов в изолированных β-клетках поджелудочной железы крысы». Nature . 312 (5993): 446–448. Bibcode :1984Natur.312..446A. doi :10.1038/312446a0. PMID  6095103. S2CID  4340710.
  5. ^ Рорсман П., Рамрачея Р., Рорсман Н., Чжан К. (2014). «АТФ-регулируемые калиевые каналы и потенциалзависимые кальциевые каналы в альфа- и бета-клетках поджелудочной железы: схожие функции, но взаимные эффекты на секрецию». Diabetologia . 57 (9): 1749–1761. doi :10.1007/s00125-014-3279-8. PMID  24906950.
  6. ^ Inagaki N, Gonoi T, Clement JP, Namba N, Inazawa J, Gonzalez G, Aguilar-Bryan L, Seino S, Bryan J (ноябрь 1995 г.). «Восстановление IKATP: субъединица внутреннего выпрямителя плюс рецептор сульфонилмочевины». Science . 270 (5239): 1166–70. Bibcode :1995Sci...270.1166I. doi :10.1126/science.270.5239.1166. PMID  7502040. S2CID  26409797.
  7. ^ Seino S, Miki T (февраль 2003 г.). «Физиологическая и патофизиологическая роль АТФ-чувствительных каналов K+». Prog. Biophys. Mol. Biol . 81 (2): 133–76. doi :10.1016/S0079-6107(02)00053-6. PMID  12565699.
  8. ^ abcd Zhuo ML, Huang Y, Liu DP, Liang CC (апрель 2005 г.). «KATP-канал: связь с метаболизмом клеток и роль в сердечно-сосудистой системе». Int. J. Biochem. Cell Biol . 37 (4): 751–64. doi :10.1016/j.biocel.2004.10.008. PMID  15694835.
  9. ^ Inoue I, Nagase H, Kishi K, Higuti T (июль 1991). «ATP-чувствительный канал K+ во внутренней мембране митохондрий». Nature . 352 (6332): 244–7. doi :10.1038/352244a0. PMID  1857420. S2CID  4358756.
  10. ^ Lacza Z, Snipes JA, Miller AW, Szabó C, Grover G, Busija DW (ноябрь 2003 г.). «Митохондрии сердца содержат функциональные АТФ-зависимые каналы K+». J. Mol. Cell. Cardiol . 35 (11): 1339–47. doi :10.1016/S0022-2828(03)00249-9. PMID  14596790.
  11. ^ Миронова ГД, Григорьев СМ, Скарга ЮЮ, Негода АЕ, Коломыткин ОВ (1997). "АТФ-зависимый калиевый канал из митохондрий печени крысы: ингибиторный анализ, кластеризация каналов". Membr Cell Biol . 10 (5): 583–91. PMID  9225262.
  12. ^ Ardehali H, Chen Z, Ko Y, Mejía-Alvarez R, Marbán E (август 2004 г.). «Мультипротеиновый комплекс, содержащий сукцинатдегидрогеназу, обеспечивает митохондриальную АТФ-чувствительную активность K+-канала». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (32): 11880–5. doi : 10.1073/pnas.0401703101 . PMC 511068 . PMID  15284438. 
  13. ^ Quesada I, Rovira JM, Martin F, Roche E, Nadal A, Soria B (июль 2002 г.). «Ядерные KATP-каналы запускают ядерные транзиенты Ca(2+), которые модулируют ядерную функцию». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (14): 9544–9. doi : 10.1073/pnas.142039299 . PMC 123177 . PMID  12089327. 
  14. ^ Aguilar-Bryan L, Clement JP, Gonzalez G, Kunjilwar K, Babenko A, Bryan J (январь 1998 г.). «К пониманию сборки и структуры каналов KATP». Physiol. Rev. 78 ( 1): 227–45. doi :10.1152/physrev.1998.78.1.227. PMID  9457174. S2CID  11851627.
  15. ^ Moritz W, Leech CA, Ferrer J, Habener JF (январь 2001 г.). «Регулируемая экспрессия субъединиц калиевых каналов, чувствительных к аденозинтрифосфату, в бета-клетках поджелудочной железы». Эндокринология . 142 (1): 129–38. doi : 10.1210/en.142.1.129 . PMID  11145575.
  16. ^ Akao M, Ohler A, O'Rourke B, Marbán E (июнь 2001 г.). «Митохондриальные АТФ-чувствительные калиевые каналы ингибируют апоптоз, вызванный окислительным стрессом в сердечных клетках». Circ. Res . 88 (12): 1267–75. doi : 10.1161/hh1201.092094 . PMID  11420303.
  17. ^ Crawford RM, Jovanović S, Budas GR, Davies AM, Lad H, Wenger RH, Robertson KA, Roy DJ, Ranki HJ, Jovanović A (август 2003 г.). «Хроническая умеренная гипоксия защищает клетки H9c2, полученные из сердца, от острой гипоксии/реоксигенации путем регуляции экспрессии субъединицы SUR2A чувствительного к АТФ канала K+». J. Biol. Chem . 278 (33): 31444–55. doi : 10.1074/jbc.M303051200 . PMC 2134977. PMID  12791696 . 
  18. ^ Ren Y, Xu X, Wang X (декабрь 2003 г.). «Измененная экспрессия мРНК субъединиц АТФ-чувствительных и внутренних выпрямительных калиевых каналов в диабетическом сердце и аорте крысы, вызванных стрептозотоцином». J. Pharmacol. Sci . 93 (4): 478–83. doi : 10.1254/jphs.93.478 . PMID  14737020.
  19. ^ ab Craig TJ, Ashcroft FM, Prokes P (июль 2008 г.). «Как АТФ ингибирует открытый канал KATP». J. Gen. Physiol . 132 (1): 131–144. doi :10.1085/jgp.200709874. PMC 2442177. PMID 18591420  . 
  20. ^ Markworth E, Schwanstecher C, Schwanstecher M (сентябрь 2000 г.). «ATP4-опосредует закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов бета-клеток поджелудочной железы путем взаимодействия с 1 из 4 идентичных участков». Диабет . 49 (9): 1413–8. doi :10.2337/diabetes.49.9.1413. PMID  10969823.
  21. ^ Костер Дж., Маршалл Б., Энсор Н., Корбетт Дж., Николс К. (2000). «Целевая повышенная активность β-клеточных KATP-каналов вызывает глубокий неонатальный диабет». Cell . 100 (6): 645–654. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80701-1 . PMID  10761930. S2CID  16641599.
  22. ^ Koster JC, Knopp A, Flagg TP, Markova KP, Sha Q, Enkvetchakul D, Betsuyaku T, Yamada KA, Nichols CG (2001). «Толерантность к АТФ-нечувствительным KATP-каналам у трансгенных мышей». Circulation Research . 89 (11): 1022–9. doi : 10.1161/hh2301.100342 . PMID  11717159.
  23. ^ Xu M, Wang Y, Ayub A, Ashraf M (сентябрь 2001 г.). «Активация митохондриального канала K(ATP) уменьшает аноксическое повреждение путем восстановления потенциала митохондриальной мембраны». Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol . 281 (3): H1295–303. doi :10.1152/ajpheart.2001.281.3.H1295. PMID  11514300. S2CID  19081999.
  24. ^ Mubagwa K, Flameng W (октябрь 2001 г.). «Аденозин, аденозиновые рецепторы и защита миокарда: обновленный обзор». Cardiovasc. Res . 52 (1): 25–39. doi : 10.1016/S0008-6363(01)00358-3 . PMID  11557231. S2CID  7442045.
  25. ^ Suzuki M, Saito T, Sato T, Tamagawa M, Miki T, Seino S, Nakaya H (февраль 2003 г.). «Кардиопротективный эффект диазоксида опосредован активацией сарколеммальных, но не митохондриальных АТФ-чувствительных калиевых каналов у мышей». Circulation . 107 (5): 682–5. doi :10.1161/01.CIR.0000055187.67365.81. PMID  12578868. S2CID  56186961.
  26. ^ Gong B, Miki T, Seino S, Renaud JM (ноябрь 2000 г.). «Дефицит канала AK(ATP) влияет на напряжение покоя, а не на сократительную силу при утомлении скелетных мышц». Am. J. Physiol., Cell Physiol . 279 (5): C1351–8. doi :10.1152/ajpcell.2000.279.5.C1351. PMID  11029282. S2CID  25717677.
  27. ^ Зингман Л.В., Ходжсон Д.М., Баст П.Х., Кейн Г.К., Перес-Терзич С., Гумина Р.Дж., Пукар Д., Биененграбер М., Дзея П.П., Мики Т., Сейно С., Алексеев А.Е., Терзич А. (октябрь 2002 г.). «Kir6.2 необходим для адаптации к стрессу». Учеб. Натл. акад. наук. США . 99 (20): 13278–83. Бибкод : 2002PNAS...9913278Z. дои : 10.1073/pnas.212315199 . ПМК 130624 . ПМИД  12271142. 
  28. ^ Chutkow WA, Pu J, Wheeler MT, Wada T, Makielski JC, Burant CF, McNally EM (июль 2002 г.). «Эпизодический спазм коронарных артерий и гипертония развиваются при отсутствии каналов Sur2 K(ATP)». J. Clin. Invest . 110 (2): 203–8. doi :10.1172/JCI15672. PMC 151064. PMID  12122112 . 
  29. ^ Bienengraeber M, Olson TM, Selivanov VA, Kathmann EC, O'Cochlain F, Gao F, Karger AB, Ballew JD, Hodgson DM, Zingman LV, Pang YP, Alekseev AE, Terzic A (апрель 2004 г.). "Мутации ABCC9, выявленные при дилатационной кардиомиопатии человека, нарушают каталитическое управление KATP-каналами". Nat. Genet . 36 (4): 382–7. doi :10.1038/ng1329. PMC 1995438 . PMID  15034580. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки