Азотистые иприты ( НМ ) представляют собой цитотоксические органические соединения с функциональной группой бис(2-хлорэтил)амино ((ClC2H4 ) 2NR ) . [1] Хотя изначально они производились как боевые отравляющие вещества, [2] [3] они были первыми химиотерапевтическими средствами для лечения рака. [4] Азотистые иприты представляют собой неспецифические ДНК- алкилирующие агенты .
Имя
Азотистые иприты не имеют отношения к растению горчицы или его едкой эссенции, аллилизотиоцианату ; название происходит от едкого запаха химических оружейных препаратов. [5]
Химическая война
Во время Второй мировой войны азотистые иприты изучались в Йельской медицинской школе Альфредом Гилманом и Луисом Гудманом , и в декабре 1942 года они начали секретные клинические испытания азотистых ипритов на людях для лечения лимфомы . [6] В начале декабря 1943 года инцидент во время воздушного налета на Бари, Италия , привел к выбросу иприта , который затронул несколько сотен солдат и гражданских лиц. [7] Медицинское обследование выживших показало снижение количества лимфоцитов. [8] После окончания Второй мировой войны инцидент в Бари и исследования Йельской группы в конечном итоге сошлись, что побудило к поиску других подобных соединений. Благодаря его использованию в предыдущих исследованиях азотистый иприт, известный как «HN2», стал первым химиотерапевтическим препаратом мустин .
Примеры
Препарат азотистого иприта мустин ( HN2) больше не используется в своей первоначальной формуле для внутривенного введения из-за чрезмерной токсичности. Другие разработанные азотистые иприты включают циклофосфамид , хлорамбуцил , урамустин , мелфалан и бендамустин . [9] Бендамустин недавно вновь появился в качестве жизнеспособного химиотерапевтического лечения. [10]
Азотистые иприты, которые могут быть использованы в целях химической войны, строго регламентируются. Их обозначения оружия: [11]
Нормустард (мустин без метильной группы на атоме азота; бис(2-хлорэтил)этиламин) может использоваться в синтезе пиперазиновых препаратов, таких как мазапертин , арипипразол и флуанизон . Канфосфамид также был получен из нормустарда.
Были также приготовлены некоторые азотистые иприты опиатов, хотя они не известны как противоопухолевые. Примерами являются хлорналтрексамин и хлороксиморфамин .
Механизм действия
Азотистые иприты образуют циклические ионы аммония ( ионы азиридиния ) путем внутримолекулярного замещения хлорида азотом амина. Эта азиридиниевая группа затем алкилирует ДНК, как только она подвергается атаке нуклеофильного центра N-7 на основании гуанина. Вторая атака после замещения второго хлора образует второй шаг алкилирования, который приводит к образованию межцепочечных поперечных связей (ICL), как было показано в начале 1960-х годов. В то время было предложено, что ICL были образованы между атомом N-7 остатка гуанина в последовательности 5'-d(GC). [12] [13] Позднее было ясно продемонстрировано, что азотистые иприты образуют 1,3 ICL в последовательности 5'-d(GNC). [14] [15] [16] [17]
Сильный цитотоксический эффект, вызванный образованием ICL, делает NM эффективным химиотерапевтическим средством. Другие соединения, используемые в химиотерапии рака, которые обладают способностью образовывать ICL, — это цисплатин , митомицин C , кармустин и псорален . [18] Эти виды поражений эффективны в принуждении клетки к апоптозу через p53 , [ требуется цитата ] белок, который сканирует геном на наличие дефектов. Обратите внимание, что само по себе алкилирующее повреждение не является цитотоксическим и не вызывает напрямую гибель клетки.
^ «Горчица». Сборник химических терминов ИЮПАК . 2014. doi :10.1351/goldbook.M04071.
^ Азотный горчичный газ был запасен несколькими странами во время Второй мировой войны , но он никогда не использовался в бою. Daniel C. Keyes; Jonathan L. Burstein; Richard B. Schwartz; Raymond E. Swienton (2004). Medical Response to Terrorism: Preparedness and Clinical Practice. Lippincott Williams & Wilkins . стр. 16. ISBN 978-0781749862– через books.google.com.
↑ Центры по контролю и профилактике заболеваний (4 апреля 2013 г.). «Факты об азотистых ипритах». cdc.gov. Архивировано из оригинала 3 сентября 2013 г. Получено 12 сентября 2013 г.
^ Чабнер, Брюс А.; Робертс, Томас Г. (2005). «Химиотерапия и война с раком». Nature Reviews Cancer . 5 (1): 65–72. doi :10.1038/nrc1529. PMID 15630416. S2CID 205467419.
^ Горани-Азам, Адель; Балали-Муд, Махди (1 декабря 2015 г.). "Клиническая фармакология и токсикология горчичных соединений". Базовая и клиническая токсикология горчичных соединений . Springer Science+Business Media . стр. 64. ISBN9783319238746. Получено 12 марта 2019 г. через Google Books.
^ Гилман А. (май 1963 г.). «Первоначальное клиническое испытание азотистого иприта». Am. J. Surg . 105 (5): 574–8. doi :10.1016/0002-9610(63)90232-0. PMID 13947966.
^ Жюль Хирш, доктор медицины; Журнал Американской медицинской ассоциации (2006). «Годовщина химиотерапии рака». JAMA . 296 (12). jamanetwork.com: 1518–1520. doi : 10.1001/jama.296.12.1518. PMID 17003400.
^ Hirsch J (сентябрь 2006 г.). «Юбилей химиотерапии рака». JAMA . 296 (12): 1518–20. doi :10.1001/jama.296.12.1518. PMID 17003400.
^ Мэттс, В. Б.; Хартли, Дж. А.; Кон, К. В. (1986). «Селективность последовательности ДНК при алкилировании гуанина–N7 азотистыми ипритами». Nucleic Acids Research . 14 (7): 2971–2987. doi :10.1093/nar/14.7.2971. PMC 339715. PMID 3960738 .
^ Cheson BD, Rummel MJ (март 2009). «Бендамустин: возрождение старого препарата». J. Clin. Oncol . 27 (9): 1492–501. doi :10.1200/JCO.2008.18.7252. PMID 19224851.[ постоянная мертвая ссылка ]
^ Университет Дарема . "ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА СПИСКА 1" (PDF) . dur.ac.uk.
^ Гейдушек EP (июль 1961 г.). ""Обратимая" ДНК". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 47 (7): 950–5. Bibcode :1961PNAS...47..950G. doi : 10.1073/pnas.47.7.950 . PMC 221307 . PMID 13704192.
^ Brookes P, Lawley PD (сентябрь 1961 г.). «Реакция моно- и дифункциональных алкилирующих агентов с нуклеиновыми кислотами». Biochem. J . 80 (3): 496–503. doi :10.1042/bj0800496. PMC 1243259 . PMID 16748923.
^ Millard JT, Raucher S, Hopkins PB (1990). «Мехлорэтамин сшивает остатки дезоксигуанозина в последовательностях 5'-GNC в дуплексных фрагментах ДНК». Журнал Американского химического общества . 112 (6): 2459–60. doi :10.1021/ja00162a079.
^ Rink SM, Solomon MS, Taylor MJ, Rajur SB, McLaughlin LW, Hopkins PB (1993). «Ковалентная структура межцепочечной сшивки ДНК, вызванной азотистым ипритом: связь N7-к-N7 остатков дезоксигуанозина в дуплексной последовательности 5'-d(GNC)». Журнал Американского химического общества . 115 (7): 2551–7. doi :10.1021/ja00060a001.
^ Dong Q, Barsky D, Colvin ME и др. (декабрь 1995 г.). «Структурная основа для межцепочечной сшивки ДНК, индуцированной фосфорамидным горчичным белком, в 5'-d(GAC)». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 (26): 12170–4. Bibcode :1995PNAS...9212170D. doi : 10.1073/pnas.92.26.12170 . PMC 40318 . PMID 8618865.
^ Bauer GB, Povirk LF (март 1997). "Специфичность и кинетика межцепочечного и внутрицепочечного бифункционального алкилирования азотистыми ипритами в последовательности GGC". Nucleic Acids Res . 25 (6): 1211–8. doi :10.1093/nar/25.6.1211. PMC 146567. PMID 9092631 .
^ Guainazzi, A.; Schärer, OD (2010). «Использование синтетических межцепочечных сшивок ДНК для выяснения путей восстановления и выявления новых терапевтических целей для химиотерапии рака». Cellular and Molecular Life Sciences . 67 (21): 3683–3697. doi :10.1007/s00018-010-0492-6. PMC 3732395 . PMID 20730555.
