.jpg/1280px-Dr._Ira_Pastan_(43832998112).jpg)
Айра Пастан (родился в Уинтропе, Массачусетс, 1 июня 1931 года) — американский учёный из Национального института рака . Он является членом Национальной академии наук , членом AAAS и Американского общества микробиологии. В 2009 году он был удостоен престижной Международной премии Антонио Фельтринелли по медицине. Его жена Линда Пастан была американской поэтессой.
Пастан посещал Бостонскую государственную латинскую школу, колледж Тафтса и медицинскую школу Тафтса . Он прошел ординатуру в Йельской медицинской школе (1957-1959).
Пастан проводил исследовательскую подготовку по эндокринологии в NIH с Эрлом Штадтманом, начиная с 1959 года. В 1970 году он основал Лабораторию молекулярной биологии (ЛМБ) в Национальном институте рака (крупнейший институт Национальных институтов здравоохранения ). В настоящее время он является соруководителем ЛМБ и работает над различными иммунотоксиновыми терапиями .
Пастан был пионером в области рецепторной биологии в клетках животных и определил основной опосредованный рецептором путь регуляции генов у бактерий. Совместно с Робертом Л. Перлманом он установил первый общий механизм положительной регуляции генов у бактерий, показав, что циклический АМФ и его рецепторный белок CRP (белок рецептора циклического АМФ) положительно регулируют активность многих генов. [1] [2] Эти исследования служат парадигмой для механизма действия циклического АМФ и стероидных гормонов на экспрессию генов в клетках животных. Его текущие исследования сосредоточены на разработке рекомбинантных иммунотоксинов (RIT) в качестве нового метода лечения рака. Методы сплайсинга генов используются для создания химерных белков, в которых Fv антитела, преимущественно связывающегося с раковой клеткой, прикрепляется к сильнодействующему бактериальному токсину.
Кроме того, вместе со своим коллегой Джесси Ротом он первым ясно продемонстрировал наличие специфических белковых рецепторов на поверхности клеток животных. [3] [4] [5] Чтобы объяснить биохимическую основу гипертиреоза, Пастан показал, что антитела из сыворотки пациентов с гипертиреозом специфически активируют аденилатциклазу щитовидной железы , обеспечивая иммунологический механизм гипертиреоза . [6] Затем он приступил к изучению взаимодействия гормонов с живыми клетками, используя флуоресцентное фотообесцвечивание для визуализации полипептидных гормон-рецепторных комплексов, связанных с мембраной живых клеток. Он показал, что эти комплексы были высокомобильными и группировались перед проникновением в клетки, и измерил их коэффициенты боковой диффузии. [7] [8] В сотрудничестве с Марком Уиллингемом он разработал и использовал видеоинтенсивную микроскопию для визуализации флуоресцентно меченых инсулина и EGF, образующих кластеры на поверхности живых клеток перед проникновением через эндоцитарный путь. [9] [10] Эти исследования выявили путь, по которому факторы роста проникают в клетки, и установили механизм, который помог объяснить снижение регуляции рецепторов и потерю чувствительности к факторам роста.
После идентификации рецептора EGF Стэнли Коэном Пастан и его коллеги сделали несколько основополагающих достижений, которые идентифицировали рецептор EGF как протоонкоген. Помимо того, что они были одной из первых 3 лабораторий, получивших последовательность ДНК рецептора EGF, [11] они показали, что ген рецептора EGF был амплифицирован, перестроен и сверхэкспрессирован во многих раковых клетках, включая плоскоклеточный рак, [12] [13] и совместно с Дугом Лоуи показали, что сверхэкспрессия рецептора EGF в присутствии EGF достаточна для трансформации нормальных клеток 3T3 и, следовательно, является протоонкогеном. [14] В целом эти исследования обеспечили большую часть структуры, которая в конечном итоге привела к использованию антител, нацеленных на рецептор EGF, в качестве терапии рака.
В настоящее время Пастан разрабатывает новую терапию рака, создавая слитые белки, состоящие из Fv-части моноклональных антител, направленных на рецепторные белки на раковых клетках, слитые с генетически модифицированной формой мощного бактериального токсина, экзотоксина Pseudomonas A. [15] Три из этих генетически модифицированных белков, которые он назвал рекомбинантными иммунотоксинами (RIT), проходят испытания на людях с различными формами рака. Один из них, HA22 или Moxetumomab pasudotox (Moxe), нацелен на CD22 на злокачественные опухоли В-клеток; он вызвал много полных и длительных ремиссий при резистентном к химиотерапии волосатоклеточном лейкозе и в настоящее время проходит фазу 3 испытаний для получения одобрения FDA. [16] [17] Moxe также вызвал полные ремиссии у детей с лекарственно-резистентным острым лимфобластным лейкозом и разрабатывается для лечения этого заболевания.
Другой иммунотоксин , SS1P, [18] нацелен на антиген мезотелина . Мезотелин был открыт Пастаном и его коллегой Марком Уиллингемом и является многообещающей мишенью для иммунотерапии рака, поскольку он экспрессируется во многих видах рака: мезотелиоме, раке яичников, легких, поджелудочной железы, раке желудка и холангиокарциноме, но не в основных органах. [19] [20] [21] SS1P показал противоопухолевую активность в исследовании фазы I при сочетании с химиотерапией. В недавно завершенном клиническом исследовании SS1P был объединен с иммунодепрессантами циклофосфамидом и пентостатином и вызвал замечательную значительную и устойчивую регрессию опухоли, продолжавшуюся до 2 лет у пациентов с прогрессирующей резистентной к химиотерапии мезотелиомой. [22] Уменьшение опухоли такой величины и продолжительности никогда ранее не наблюдалось при мезотелиоме.
Текущие усилия Пастана направлены на улучшение активности и полезности иммунотоксинов, которые он разработал. Одним из главных препятствий на пути к успеху терапии RIT является то, что антитела часто образуются и нейтрализуют RIT, предотвращая дополнительные циклы лечения. Пастан разработал методы, позволяющие активировать RIT, в которых основные эпитопы В-клеток и Т-клеток были идентифицированы и подавлены. [23] [24] RIT со сниженной иммуногенностью, нацеленный на раковые опухоли, экспрессирующие мезотелин, готовится к клиническим испытаниям, которые начнутся в 2014 году.