Мезотелин , также известный как MSLN , представляет собой белок , который у людей кодируется геном MSLN . [5] [6]
Функция
Мезотелин — это белок массой 40 кДа , который экспрессируется в мезотелиальных клетках. [7] Этот белок был впервые идентифицирован по его реактивности с моноклональным антителом K1. [8] Последующие исследования клонирования показали, что ген мезотелина кодирует белок-предшественник , который обрабатывается для получения мезотелина, который прикрепляется к клеточной мембране с помощью гликофосфатидилинозитоловой связи и отщепляемого фрагмента массой 31 кДа, называемого фактором потенцирования мегакариоцитов (MPF). Хотя предполагалось, что мезотелин может участвовать в клеточной адгезии , его биологическая функция неизвестна. [9] [10] Нокаутная линия мышей , у которой отсутствует мезотелин, размножается и развивается нормально. [11]
Мезотелин сверхэкспрессируется в нескольких опухолях человека, включая мезотелиому , рак яичников, аденокарциному поджелудочной железы , [7] аденокарциному легких, [12] и холангиокарциному . [13] Мезотелин связывает MUC16 (также известный как CA125), что указывает на то, что взаимодействие мезотелина и MUC16 может способствовать имплантации и распространению опухолей по брюшине путем клеточной адгезии . [14] Область (остатки 296-359), состоящая из 64 аминокислот на N-конце мезотелина клеточной поверхности, была идентифицирована как функциональный связывающий домен (названный IAB) для MUC16/CA125 , что предполагает механизм действия мезотелина как функционального партнера MUC16/CA125 в развитии рака. [15]
Модель структуры белка человеческого мезотелина и участков связывания MUC16 (CA125) и антител [16]
Медицинское применение
Мезотелин — это антиген дифференцировки опухоли , который обычно присутствует на мезотелиальных клетках, выстилающих плевру , [17] брюшину и перикард . [7] Поскольку мезотелин сверхэкспрессируется при нескольких видах рака и является иммуногенным , этот белок можно использовать в качестве опухолевого маркера или антигенной мишени терапевтической противораковой вакцины. [9] [18] Обзор 2016 года показывает, что некоторые иммунотерапевтические стратегии показали обнадеживающие результаты на ранних стадиях клинических испытаний. [19]
Повышение уровня мезотелина в сыворотке, специфичное для пациентов с раком яичников и другими видами рака, можно измерить с помощью анализов ELISA . [20] Растворимый мезотелин идентифицируется как внеклеточный домен связанного с мембраной мезотелина, выделяемого опухолевыми клетками, согласно масс-спектрометрическому анализу растворимого мезотелина, очищенного из супернатанта клеточной культуры. [21]
Были разработаны анализы на мезотелин в крови и MPF для диагностики опухолей, особенно применяемые к мезотелиоме, связанной с асбестом. [22] Повышенный уровень мезотелина в сыворотке был обнаружен у большинства пациентов с мезотелиомой (71%) и раком яичников (67%). [23] Уровни MPF и мезотелина в крови коррелировали со скромной точностью для злокачественной плевральной мезотелиомы и рака легких (чувствительность 74% и 59%, специфичность 90% и 86% соответственно для анализов MPF и мезотелина). [24] Циркулирующий мезотелин сообщается почти при всех видах рака поджелудочной железы, [25] однако уровни у здоровых людей часто превышают 80 нг/мл (используя молекулярную массу 40 кДа в качестве коэффициента пересчета) и широко перекрывают значения у пациентов с раком поджелудочной железы. [26] Было отмечено, что пороговые уровни для нормы могут различаться в 10 раз в разных публикациях в зависимости от используемого анализа [26] [24] [23] и, таким образом, нормальные уровни должны определяться заново при внедрении новых анализов. Увеличение мезотелин-специфических антител также было обнаружено в сыворотке около 40% пациентов с мезотелиомой и 42% с раком яичников, что указывает на то, что реакция антител на мезотелин коррелировала с высокой экспрессией мезотелина на опухолевых клетках. [27]
Человеческие моноклональные антитела HN1 и SD1, нацеленные на мезотелин, были выделены с помощью фагового дисплея. [28] [29] Митчелл Хо и Айра Пастан из Национальных институтов здравоохранения США (NIH) создали кроличьи моноклональные антитела, нацеленные на редкие и слабоиммуногенные эпитопы мезотелина, включая C-конец, распознаваемый антителом YP218. [16] Кроличьи антитела были «гуманизированы» Хо и Чжаном с использованием последовательностей каркаса зародышевой линии человеческого иммуноглобулина для прививки CDR на основе моделирования вычислительной структуры. [30] Клетки CAR-T, полученные из гуманизированного антитела YP218 (hYP218), эффективно подавляют рост опухолей ксенотрансплантатов человека у мышей. [31] [32]
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000102854 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000063011 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Кодзима Т., О-эда М., Хаттори К., Танигучи И., Тамура М., Очи Н., Ямагучи Н. (сентябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия кДНК фактора потенцирования мегакариоцитов». Журнал биологической химии . 270 (37): 21984–21990. doi : 10.1074/jbc.270.37.21984 . PMID 7665620.
^ Чанг К, Пастан И (январь 1996 г.). «Молекулярное клонирование мезотелина, дифференцировочного антигена, присутствующего на мезотелии, мезотелиомах и раке яичников». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (1): 136–140. Bibcode : 1996PNAS...93..136C. doi : 10.1073/pnas.93.1.136 . PMC 40193. PMID 8552591.
^ abc Hassan R, Ho M (январь 2008). «Мезотелин-таргетная иммунотерапия рака». European Journal of Cancer . 44 (1): 46–53. doi :10.1016/j.ejca.2007.08.028. PMC 2265108. PMID 17945478 .
^ Chang K, Pai LH, Batra JK, Pastan I, Willingham MC (январь 1992 г.). «Характеристика антигена (CAK1), распознаваемого моноклональным антителом K1, присутствующим при раке яичников и нормальном мезотелии». Cancer Research . 52 (1): 181–186. PMID 1727378.
^ ab Hassan R, Bera T, Pastan I (июнь 2004 г.). «Мезотелин: новая цель иммунотерапии». Clinical Cancer Research . 10 (12 Pt 1): 3937–3942. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-03-0801 . PMID 15217923.
^ Ho M (октябрь 2011 г.). «Достижения в терапии антителами рака печени: фокус на глипикан-3 и мезотелин». BioDrugs . 25 (5): 275–284. doi :10.2165/11595360-000000000-00000. PMC 3198870 . PMID 21942912.
^ Bera TK, Pastan I (апрель 2000 г.). «Мезотелин не требуется для нормального развития или размножения мыши». Молекулярная и клеточная биология . 20 (8): 2902–2906. doi :10.1128/MCB.20.8.2902-2906.2000. PMC 85523. PMID 10733593 .
^ Ho M, Bera TK, Willingham MC, Onda M, Hassan R, FitzGerald D, Pastan I (март 2007 г.). «Экспрессия мезотелина при раке легких у человека». Clinical Cancer Research . 13 (5): 1571–1575. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-2161 . PMID 17332303.
^ Yu L, Feng M, Kim H, Phung Y, Kleiner DE, Gores GJ и др. (октябрь 2010 г.). «Мезотелин как потенциальная терапевтическая цель при холангиокарциноме человека». Journal of Cancer . 1 : 141–149. doi :10.7150/jca.1.141. PMC 2948219. PMID 20922056 .
^ Rump A, Morikawa Y, Tanaka M, Minami S, Umesaki N, Takeuchi M, Miyajima A (март 2004 г.). «Связывание антигена рака яичников CA125/MUC16 с мезотелином опосредует клеточную адгезию». Журнал биологической химии . 279 (10): 9190–9198. doi : 10.1074/jbc.M312372200 . PMID 14676194.
^ Kaneko O, Gong L, Zhang J, Hansen JK, Hassan R, Lee B, Ho M (февраль 2009 г.). «Связывающий домен мезотелина для CA125/MUC16». Журнал биологической химии . 284 (6): 3739–3749. doi : 10.1074/jbc.M806776200 . PMC 2635045. PMID 19075018 .
^ ab Zhang YF, Phung Y, Gao W, Kawa S, Hassan R, Pastan I, Ho M (май 2015 г.). "Новые высокоаффинные моноклональные антитела распознают неперекрывающиеся эпитопы мезотелина для мониторинга и лечения мезотелиомы". Scientific Reports . 5 : 9928. Bibcode :2015NatSR...5E9928Z. doi :10.1038/srep09928. PMC 4440525 . PMID 25996440.
^ Grosso F, Mannucci M, Ugo F, Ferro P, Cassinari M, Vigani A и др. (октябрь 2021 г.). «Пилотное исследование по оценке сывороточного растворимого мезотелин-связанного пептида (SMRP) как маркера для клинического мониторинга плевральной мезотелиомы (ПМ): корреляция с модифицированной оценкой RECIST». Диагностика . 11 (11): 2015. doi : 10.3390/diagnostics11112015 . PMC 8623660. PMID 34829362 .
^ Хассан Р., Хо М. (январь 2008 г.). «Мезотелин-таргетная иммунотерапия рака». Европейский журнал рака . 44 (1): 46–53. doi :10.1016/j.ejca.2007.08.028. PMC 2265108. PMID 17945478 .
^ Morello A, Sadelain M, Adusumilli PS (февраль 2016 г.). «CAR, нацеленные на мезотелин: приведение Т-клеток в солидные опухоли». Cancer Discovery . 6 (2): 133–146. doi :10.1158/2159-8290.CD-15-0583. PMC 4744527 . PMID 26503962.
^ Scholler N, Fu N, Yang Y, Ye Z, Goodman GE, Hellström KE, Hellström I (сентябрь 1999 г.). «Растворимые члены семейства факторов потенцирования мезотелина/мегакариоцитов обнаруживаются в сыворотке пациентов с карциномой яичников». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (20): 11531–11536. Bibcode : 1999PNAS...9611531S. doi : 10.1073 /pnas.96.20.11531 . PMC 18068. PMID 10500211.
^ Ho M, Onda M, Wang QC, Hassan R, Pastan I, Lively MO (сентябрь 2006 г.). «Мезотелин выделяется из опухолевых клеток». Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention . 15 (9): 1751. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-06-0479 . PMID 16985043.
^ Maeda M, Hino O (2006). «Анализы крови на мезотелиому, связанную с асбестом». Онкология . 71 (1–2): 26–31. doi :10.1159/000100446. PMID 17344668. S2CID 12953614.
^ ab Hassan R, Remaley AT, Sampson ML, Zhang J, Cox DD, Pingpank J, et al. (Январь 2006). «Обнаружение и количественное определение сывороточного мезотелина, опухолевого маркера у пациентов с мезотелиомой и раком яичников». Clinical Cancer Research . 12 (2): 447–453. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1477 . PMID 16428485.
^ ab Iwahori K, Osaki T, Serada S, Fujimoto M, Suzuki H, Kishi Y и др. (октябрь 2008 г.). «Фактор потенцирования мегакариоцитов как опухолевый маркер злокачественной плевральной мезотелиомы: оценка в сравнении с мезотелином». Рак легких . 62 (1): 45–54. doi :10.1016/j.lungcan.2008.02.012. PMID 18394747.
^ Johnston FM, Tan MC, Tan BR, Porembka MR, Brunt EM, Linehan DC и др. (ноябрь 2009 г.). «Циркулирующий белок мезотелина и клеточный антимезотелиновый иммунитет у пациентов с раком поджелудочной железы». Clinical Cancer Research . 15 (21): 6511–6518. doi :10.1158/1078-0432.CCR-09-0565. PMC 2782601. PMID 19843662 .
^ ab Sharon E, Zhang J, Hollevoet K, Steinberg SM, Pastan I, Onda M и др. (апрель 2012 г.). «Сывороточный мезотелин и фактор потенцирования мегакариоцитов при раке поджелудочной железы и желчных путей». Клиническая химия и лабораторная медицина . 50 (4): 721–725. doi :10.1515/CCLM.2011.816. PMC 6309905. PMID 22149739 .
^ Ho M, Hassan R, Zhang J, Wang QC, Onda M, Bera T, Pastan I (май 2005 г.). «Гуморальный иммунный ответ на мезотелин у пациентов с мезотелиомой и раком яичников». Clinical Cancer Research . 11 (10): 3814–3820. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-2304 . PMID 15897581. S2CID 38327063.
^ Ho M, Feng M, Fisher RJ, Rader C, Pastan I (май 2011 г.). «Новое высокоаффинное человеческое моноклональное антитело к мезотелину». International Journal of Cancer . 128 (9): 2020–2030. doi :10.1002/ijc.25557. PMC 2978266. PMID 20635390 .
^ Tang Z, Feng M, Gao W, Phung Y, Chen W, Chaudhary A и др. (апрель 2013 г.). «Человеческое однодоменное антитело проявляет мощную противоопухолевую активность, воздействуя на эпитоп в мезотелине, расположенный близко к поверхности раковой клетки». Molecular Cancer Therapeutics . 12 (4): 416–426. doi :10.1158/1535-7163.MCT-12-0731. PMC 3624043 . PMID 23371858.
^ Чжан YF, Хо М (апрель 2017 г.). «Гуманизация моноклональных антител кролика посредством прививки комбинированных областей, определяющих комплементарность Kabat/IMGT/Paratome: обоснование и примеры». mAbs . 9 (3): 419–429. doi :10.1080/19420862.2017.1289302. PMC 5384799 . PMID 28165915.
^ Чжан З, Цзян Д, Ян Х, Хэ З, Лю Х, Цинь В и др. (июнь 2019 г.). «Модифицированные CAR T-клетки, нацеленные на мембранно-проксимальный эпитоп мезотелина, усиливают противоопухолевую функцию против крупных солидных опухолей». Cell Death & Disease . 10 (7): 476. doi :10.1038/s41419-019-1711-1. PMC 6572851 . PMID 31209210.
^ Tomar S, Zhang J, Khanal M, Hong J, Venugopalan A, Jiang Q и др. (Июль 2022 г.). «Разработка высокоэффективных антимезотелиновых hYP218 химерных антигенных рецепторных Т-клеток с повышенной инфильтрацией опухоли и персистенцией для лечения солидных опухолей». Molecular Cancer Therapeutics . 21 (7): 1195–1206. doi :10.1158/1535-7163.MCT-22-0073. PMC 9256778 . PMID 35499461.
Дальнейшее чтение
Alvarez H, Rojas PL, Yong KT, Ding H, Xu G, Prasad PN и др. (декабрь 2008 г.). «Мезотелин — специфический биомаркер инвазивного рака в модели прогрессирования аденокарциномы, ассоциированной с болезнью Барретта: трансляционные последствия для диагностики и терапии». Nanomedicine . 4 (4): 295–301. doi :10.1016/j.nano.2008.06.006. PMC 2606904 . PMID 18691948.
Cristaudo A, Foddis R, Bonotti A, Simonini S, Vivaldi A, Guglielmi G и др. (апрель 2010 г.). «Полиморфизмы в предполагаемых участках связывания микроРНК гена мезотелина связаны с уровнями белка, связанного с мезотелином в сыворотке». Медицина труда и окружающей среды . 67 (4): 233–236. doi :10.1136/oem.2009.049205. PMID 19858537. S2CID 207017988.
Pu RT, Pang Y, Michael CW (январь 2008 г.). «Полезность иммуноокрашивания WT-1, p63, MOC31, мезотелина и цитокератина (K903 и CK5/6) при дифференциации аденокарциномы, плоскоклеточного рака и злокачественной мезотелиомы в выпотах». Диагностическая цитопатология . 36 (1): 20–25. doi : 10.1002/dc.20747 . hdl : 2027.42/57547 . PMID 18064689. S2CID 10096707.
Inami K, Kajino K, Abe M, Hagiwara Y, Maeda M, Suyama M и др. (декабрь 2008 г.). «Секреция N-ERC/мезотелина и экспрессия C-ERC/мезотелина в протоковой карциноме поджелудочной железы человека». Oncology Reports . 20 (6): 1375–1380. doi : 10.3892/or_00000155 . PMID 19020717.
Roe OD, Creaney J, Lundgren S, Larsson E, Sandeck H, Boffetta P и др. (август 2008 г.). «Прогностические и прогностические факторы, связанные с мезотелином, при злокачественной мезотелиоме: вложенное исследование случай-контроль». Рак легких . 61 (2): 235–243. doi :10.1016/j.lungcan.2007.12.025. PMID 18281122.
Джонсон МД, Вито Ф, О'Коннелл МДж (июнь 2008 г.). «Экспрессия мезотелина в лептоменингеальной оболочке и менингиомах». Журнал гистохимии и цитохимии . 56 (6): 579–585. doi :10.1369/jhc.2008.950477. PMC 2386771. PMID 18347077 .
Schneider J, Hoffmann H, Dienemann H, Herth FJ, Meister M, Muley T (ноябрь 2008 г.). «Диагностическое и прогностическое значение растворимых мезотелин-связанных белков у пациентов со злокачественной плевральной мезотелиомой в сравнении с доброкачественным асбестозом и раком легких». Журнал торакальной онкологии . 3 (11): 1317–1324. doi : 10.1097/JTO.0b013e318187491c . PMID 18978568. S2CID 5183602.
Pass HI, Wali A, Tang N, Ivanova A, Ivanov S, Harbut M и др. (январь 2008 г.). «Повышение уровня растворимого мезотелин-связанного пептида в сыворотке крови и плевральных выпотах при мезотелиоме». Annals of Thoracic Surgery . 85 (1): 265–72, обсуждение 272. doi : 10.1016/j.athoracsur.2007.07.042 . PMID 18154821.
Sapede C, Gauvrit A, Barbieux I, Padieu M, Cellerin L, Sagan C и др. (март 2008 г.). «Аберрантный сплайсинг и участие протеазы в высвобождении мезотелина из эпителиоидных клеток мезотелиомы». Cancer Science . 99 (3): 590–594. doi : 10.1111/j.1349-7006.2007.00715.x . PMC 11158685 . PMID 18167128. S2CID 205233632.
Li M, Bharadwaj U, Zhang R, Zhang S, Mu H, Fisher WE и др. (февраль 2008 г.). «Мезотелин — злокачественный фактор и терапевтическая вакцинная мишень для рака поджелудочной железы». Molecular Cancer Therapeutics . 7 (2): 286–296. doi :10.1158/1535-7163.MCT-07-0483. PMC 2929838 . PMID 18281514.
Uehara N, Matsuoka Y, Tsubura A (февраль 2008 г.). «Мезотелин способствует росту, независимому от прикрепления, и предотвращает аноикис через внеклеточный сигнальный путь киназы в клетках рака молочной железы человека». Molecular Cancer Research . 6 (2): 186–193. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-07-0254 . PMID 18245228.
Iwahori K, Osaki T, Serada S, Fujimoto M, Suzuki H, Kishi Y и др. (октябрь 2008 г.). «Фактор потенцирования мегакариоцитов как опухолевый маркер злокачественной плевральной мезотелиомы: оценка в сравнении с мезотелином». Рак легких . 62 (1): 45–54. doi :10.1016/j.lungcan.2008.02.012. PMID 18394747.
Creaney J, Yeoman D, Demelker Y, Segal A, Musk AW, Skates SJ, Robinson BW (август 2008 г.). «Сравнение остеопонтина, фактора потенцирования мегакариоцитов и белков мезотелина как маркеров в сыворотке пациентов со злокачественной мезотелиомой». Журнал торакальной онкологии . 3 (8): 851–857. doi : 10.1097/JTO.0b013e318180477b . PMID 18670302. S2CID 12405738.
Shiomi K, Hagiwara Y, Sonoue K, Segawa T, Miyashita K, Maeda M и др. (март 2008 г.). «Чувствительный и специфический новый иммуноферментный анализ N-ERC/мезотелина повышает его потенциал в качестве полезного сывороточного маркера опухолей при мезотелиоме». Clinical Cancer Research . 14 (5): 1431–1437. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-1613 . PMID 18316566.
Канеко О, Гонг Л, Чжан Дж, Хансен ДжК, Хассан Р, Ли Б, Хо М (февраль 2009 г.). «Связывающий домен мезотелина для CA125/MUC16». Журнал биологической химии . 284 (6): 3739–3749. doi : 10.1074/jbc.M806776200 . PMC 2635045. PMID 19075018 .
Chang MC, Chen CA, Hsieh CY, Lee CN, Su YN, Hu YH, Cheng WF (декабрь 2009 г.). «Мезотелин ингибирует апоптоз, вызванный паклитакселом, через путь PI3K». The Biochemical Journal . 424 (3): 449–458. doi :10.1042/BJ20082196. PMID 19747165.
Cheng WF, Huang CY, Chang MC, Hu YH, Chiang YC, Chen YL и др. (апрель 2009 г.). «Высокий уровень мезотелина коррелирует с химиорезистентностью и плохой выживаемостью при эпителиальной карциноме яичников». British Journal of Cancer . 100 (7): 1144–1153. doi :10.1038/sj.bjc.6604964. PMC 2669998. PMID 19293794 .
Hellstrom I, Hellstrom KE (2008). "SMRP и HE4 как биомаркеры карциномы яичников при использовании по отдельности и в сочетании с CA125 и/или друг с другом" . Рак яичников . Достижения в экспериментальной медицине и биологии. Том 622. С. 15–21. doi :10.1007/978-0-387-68969-2_2. ISBN 978-0-387-68966-1. PMID 18546615.
Bharadwaj U, Li M, Chen C, Yao Q (ноябрь 2008 г.). «Пролиферация клеток рака поджелудочной железы, вызванная мезотелином, включает изменение циклина E посредством активации сигнального трансдуктора и активатора транскрипционного белка 3». Molecular Cancer Research . 6 (11): 1755–1765. doi :10.1158/1541-7786.MCR-08-0095. PMC 2929833 . PMID 19010822.
