stringtranslate.com

Ангиотензинпревращающий фермент

Ангиотензинпревращающий фермент ( EC 3.4.15.1), или АПФ , является центральным компонентом ренин-ангиотензиновой системы (РАС), который контролирует кровяное давление путем регулирования объема жидкости в организме. Он превращает гормон ангиотензин I в активный сосудосуживающий ангиотензин II . Таким образом, АПФ косвенно повышает кровяное давление, вызывая сужение кровеносных сосудов. Ингибиторы АПФ широко используются в качестве фармацевтических препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний . [5]

Другими менее известными функциями АПФ являются деградация брадикинина , [6] вещества Р [7] и бета-амилоидного белка . [8]

Номенклатура

ACE также известен под следующими названиями:

Функция

АПФ гидролизует пептиды путем удаления дипептида с С-конца. Аналогичным образом он превращает неактивный декапептид ангиотензин I в октапептид ангиотензин II путем удаления дипептида His-Leu. [9]

Предлагаемый каталитический механизм ACE

АПФ является центральным компонентом ренин-ангиотензиновой системы (РАС), которая контролирует кровяное давление путем регулирования объема жидкости в организме.

Принципиальная схема системы ренин-ангиотензин-альдостерон.

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором , действие которого зависит от концентрации субстрата. [10] Ангиотензин II связывается с рецептором ангиотензина II типа 1 (АТ1) , который запускает ряд действий, которые приводят к сужению сосудов и, следовательно, к повышению артериального давления.

Анатомическая схема ренин-ангиотензиновой системы, показывающая роль АПФ в легких [11]

АПФ также является частью кинин-калликреиновой системы , где он разрушает брадикинин , мощный сосудорасширяющий препарат , и другие вазоактивные пептиды. [12]

Кининаза II аналогична ангиотензинпревращающему ферменту. Таким образом, тот же фермент (АПФ), который генерирует вазоконстриктор (АНГ II), также избавляется от вазодилататоров (брадикинина). [11]

Механизм

АПФ представляет собой металлопротеиназу цинка . [13] Цинковый центр катализирует гидролиз пептидов. Отражая решающую роль цинка, АПФ может ингибироваться металл -хелатирующими агентами. [14]

АПФ в комплексе с ингибитором лизиноприлом, катион цинка показан серым цветом, хлорид-анионы - желтым. На основе PyMOL-рендеринга PDB 1o86. На картинке видно, что лизиноприл является конкурентным ингибитором, поскольку структурно он и ангиотензин I схожи. Оба связываются с активным сайтом АПФ. Структура комплекса АПФ-лизиноприл подтверждена методом рентгеновской кристаллографии . [15]

Остаток E384 имеет механистическое значение. Как общее основание, он депротонирует связанную с цинком воду , образуя нуклеофильный центр Zn-OH. Образующаяся аммониевая группа затем служит обычной кислотой, расщепляющей связь CN. [16]

Функция хлорид-иона очень сложна и широко обсуждается. Активация анионов хлоридом является характерной особенностью АПФ. [17] Экспериментально установлено, что активация гидролиза хлоридом сильно зависит от субстрата. Хотя он увеличивает скорость гидролиза, например, Hip-His-Leu, он ингибирует гидролиз других субстратов, таких как Hip-Ala-Pro. [16] В физиологических условиях фермент достигает около 60% своей максимальной активности по отношению к ангиотензину I, в то время как он достигает своей полной активности по отношению к брадикинину. Поэтому предполагается, что функция активации анионов в ACE обеспечивает высокую субстратную специфичность. [17] Другие теории утверждают, что хлорид может просто стабилизировать общую структуру фермента. [16]

Генетика

Ген ACE, ACE , кодирует два изофермента . Соматический изофермент экспрессируется во многих тканях, главным образом в легких, включая эндотелиальные клетки сосудов , эпителиальные клетки почек и клетки Лейдига яичек , тогда как зародышевый экспрессируется только в сперме . Ткани головного мозга содержат фермент АПФ, который принимает участие в локальной РАС и превращает Аβ42 (который агрегирует в бляшки) в Аβ40 (который считается менее токсичным) формы бета-амилоида . Последнее преимущественно является функцией части N-домена фермента АПФ. Ингибиторы АПФ, проникающие через гематоэнцефалический барьер и обладающие преимущественно выбранной N-концевой активностью, могут, следовательно, вызывать накопление Aβ42 и прогрессирование деменции. [ нужна цитата ]

Актуальность заболевания

Ингибиторы АПФ широко используются в качестве фармацевтических препаратов при лечении таких состояний, как высокое кровяное давление , сердечная недостаточность , диабетическая нефропатия и сахарный диабет 2 типа .

Ингибиторы АПФ конкурентно ингибируют АПФ. [18] Это приводит к снижению образования ангиотензина II и снижению метаболизма брадикинина , что приводит к систематическому расширению артерий и вен и снижению артериального давления. Кроме того, ингибирование образования ангиотензина II уменьшает опосредованную ангиотензином II секрецию альдостерона из коры надпочечников , что приводит к уменьшению реабсорбции воды и натрия и уменьшению внеклеточного объема. [19]

Влияние АПФ на болезнь Альцгеймера до сих пор широко обсуждается. У пациентов с болезнью Альцгеймера обычно наблюдаются более высокие уровни АПФ в мозге. Некоторые исследования показывают, что ингибиторы АПФ, способные преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), могут повышать активность основных ферментов, разрушающих бета-амилоидный пептид, таких как неприлизин, в мозге, что приводит к замедлению развития болезни Альцгеймера. [20] Более поздние исследования показывают, что ингибиторы АПФ могут снизить риск болезни Альцгеймера в отсутствие аллелей аполипопротеина Е4 (ApoE4) , но не будут иметь никакого эффекта у носителей ApoE4. [21] Другая, более поздняя гипотеза заключается в том, что более высокие уровни АПФ могут предотвратить болезнь Альцгеймера. Предполагается, что АПФ может разрушать бета-амилоид в кровеносных сосудах головного мозга и, следовательно, способствовать предотвращению прогрессирования заболевания. [22]

Установлена ​​отрицательная корреляция между частотой D-аллели ACE1 и распространенностью и смертностью от COVID-19 . [23]

Патология

Влияние на спортивные результаты

Ген ангиотензинпревращающего фермента имеет более 160 полиморфизмов, описанных по состоянию на 2018 год. [24]

Исследования показали, что разные генотипы ангиотензинпревращающего фермента могут по-разному влиять на спортивные результаты. [25] [26]

Полиморфизм I/D rs1799752 состоит из вставки (I) или отсутствия (D) последовательности аланина из 287 пар оснований в интроне 16 гена. [24] Генотип DD связан с более высокими уровнями белка ACE в плазме, генотип DI — с промежуточными уровнями, а II — с более низкими уровнями. [24] Во время физических упражнений из-за более высоких уровней АПФ у носителей D-аллели и, следовательно, более высокой способности вырабатывать ангиотензин II, кровяное давление будет повышаться раньше, чем у носителей I-аллели. Это приводит к снижению максимальной частоты сердечных сокращений и снижению максимального потребления кислорода (VO2max ) . Таким образом, у носителей D-аллеля риск сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается на 10%. Более того, D-аллель связана с большим увеличением роста левого желудочка в ответ на тренировку по сравнению с I-аллелем. [27] С другой стороны, носители I-аллеля обычно демонстрируют повышенную максимальную частоту сердечных сокращений из-за более низких уровней АПФ, более высокого максимального поглощения кислорода и, следовательно, демонстрируют повышенную выносливость. [27] Аллель I чаще встречается у элитных бегунов на длинные дистанции, гребцов и велосипедистов. У пловцов на короткие дистанции наблюдается повышенная частота D-аллели, поскольку их дисциплина больше зависит от силы, чем от выносливости. [28] [29]

История

Об этом ферменте сообщил Леонард Т. Скеггс-младший в 1956 году. [30] Кристаллическая структура ACE человеческого семенника была расшифрована в 2002 году Р. Натешем, С. Швагером и Э. Старроком в лаборатории К. Рави Ачарья. . [15] Он расположен в основном в капиллярах легких, но также может быть обнаружен в эндотелиальных и эпителиальных клетках почек . [31]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000159640 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020681 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Основы сердечной анестезии Каплана . Эльзевир. 2018. doi :10.1016/c2012-0-06151-0. ISBN 978-0-323-49798-5. Механизмы действия: Ингибиторы АПФ действуют путем ингибирования одной из нескольких протеаз, ответственных за расщепление декапептида Ang I с образованием октапептида Ang II. Поскольку АПФ также является ферментом, расщепляющим брадикинин, ингибиторы АПФ повышают уровень брадикинина в крови и тканях (рис. 8.4).
  6. ^ Филларди ПП (2015). ИАПФ и БРА при гипертонии и сердечной недостаточности . Том. 5. Швейцария: Международное издательство Springer. стр. 10–13. ISBN 978-3-319-09787-9.
  7. ^ Дикпинигайтис П.В. (январь 2006 г.). «Кашель, вызванный ингибитором ангиотензинпревращающего фермента: научно обоснованные рекомендации по клинической практике ACCP». Грудь . 129 (1 доп.): 169С–173С. дои : 10.1378/chest.129.1_suppl.169S. ПМИД  16428706.
  8. ^ Хемминг М.Л., Selkoe DJ (ноябрь 2005 г.). «Бета-амилоидный белок разрушается клеточным ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) и повышается под действием ингибитора АПФ». Журнал биологической химии . 280 (45): 37644–37650. дои : 10.1074/jbc.M508460200 . ПМК 2409196 . ПМИД  16154999. 
  9. ^ Коутс Д. (июнь 2003 г.). «Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ)». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . Ренин-ангиотензиновые системы: современное состояние. 35 (6): 769–773. дои : 10.1016/S1357-2725(02)00309-6. ПМИД  12676162.
  10. ^ Чжан Р., Сюй X, Чен Т, Ли Л, Рао П (май 2000 г.). «Анализ ангиотензинпревращающего фермента с использованием капиллярного зонного электрофореза». Аналитическая биохимия . 280 (2): 286–290. дои : 10.1006/abio.2000.4535 . ПМИД  10790312.
  11. ^ ab «Интеграция солевого и водного баланса». Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир Сондерс. 2005. стр. 866–867. ISBN 978-1-4160-2328-9.
  12. ^ Imig JD (март 2004 г.). «Ингибирование АПФ и опосредованные брадикинином реакции почечных сосудов: участие EDHF». Гипертония . 43 (3): 533–535. doi : 10.1161/01.HYP.0000118054.86193.ce . ПМИД  14757781.
  13. ^ Ван В., МакКинни С.М., Фархан М., Пол М., Макдональд Т., Маклин Б. и др. (август 2016 г.). «Ангиотензинпревращающий фермент 2 метаболизирует и частично инактивирует пир-апелин-13 и апелин-17: физиологические эффекты в сердечно-сосудистой системе». Гипертония . 68 (2): 365–377. doi : 10.1161/ГИПЕРТЕНЗИЯ.115.06892 . PMID  27217402. S2CID  829514.
  14. ^ Бюннинг П., Риордан Дж. Ф. (июль 1985 г.). «Функциональная роль цинка в ангиотензинпревращающем ферменте: значение для ферментативного механизма». Журнал неорганической биохимии . 24 (3): 183–198. дои : 10.1016/0162-0134(85)85002-9. ПМИД  2995578.
  15. ^ аб Натеш Р., Швагер С.Л., Старрок Э.Д., Ачарья К.Р. (январь 2003 г.). «Кристаллическая структура комплекса ангиотензинпревращающего фермента человека-лизиноприла». Природа . 421 (6922): 551–554. Бибкод : 2003Natur.421..551N. дои : 10.1038/nature01370. PMID  12540854. S2CID  4137382.
  16. ^ abc Чжан С, Ву С, Сюй Д (июнь 2013 г.). «Каталитический механизм ангиотензинпревращающего фермента и действие иона хлорида». Журнал физической химии Б. 117 (22): 6635–6645. дои : 10.1021/jp400974n. ПМИД  23672666.
  17. ^ аб Бюннинг П (1983). «Каталитический механизм ангиотензинпревращающего фермента». Клиническая и экспериментальная гипертония. Часть А. Теория и практика . 5 (7–8): 1263–1275. дои : 10.3109/10641968309048856. ПМИД  6315268.
  18. ^ «Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)» (PDF) . Британское общество гипертонии . Архивировано из оригинала (PDF) 18 ноября 2017 года.
  19. ^ Клабунде RE. «Ингибиторы АПФ». Концепции сердечно-сосудистой фармакологии . cvpharmacology.com . Проверено 26 марта 2009 г.
  20. ^ «Важность лечения артериального давления: ингибиторы АПФ могут замедлить болезнь Альцгеймера». Медскейп . Медскейп Кардиология. 2004.
  21. ^ Цю WQ, Мвамбури М., Бессер Л.М., Чжу Х., Ли Х., Уоллак М. и др. (1 января 2013 г.). «Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и снижение риска болезни Альцгеймера при отсутствии аллели аполипопротеина Е4». Журнал болезни Альцгеймера . 37 (2): 421–428. дои : 10.3233/JAD-130716. ПМК 3972060 . ПМИД  23948883. 
  22. ^ «Фермент ACE может усилить иммунные реакции и предотвратить болезнь Альцгеймера» . Наука 2.0 . 27 августа 2014 года . Проверено 1 марта 2016 г.
  23. ^ Деланж-младший, Спикеерт М.М., Де Бюзер М.Л. (июнь 2020 г.). «Полиморфизм ангиотензинпревращающего фермента хозяина может объяснить эпидемиологические данные при инфекциях COVID-19». Клиника Химика Акта; Международный журнал клинической химии . 505 : 192–193. doi : 10.1016/j.cca.2020.03.031. ПМК 7102561 . ПМИД  32220422. 
  24. ^ abc Cintra MT, Баларин М.А., Танака С.С., Сильва VI, Marqui AB, Resende EA и др. (ноябрь 2018 г.). «Синдром поликистозных яичников: полиморфизм rs1799752 гена ACE». Revista da Associação Médica Brasileira . 64 (11): 1017–1022. дои : 10.1590/1806-9282.64.11.1017 . ПМИД  30570054.
  25. ↑ Флюк М., Крамер М., Фитце Д.П., Каспер С., Франки М.В., Вальдивьесо П. (8 мая 2019 г.). «Клеточные аспекты специализации мышц демонстрируют эффекты взаимодействия генотипа и фенотипа у спортсменов». Границы в физиологии . 10 :526. дои : 10.3389/fphys.2019.00526 . ПМК 6518954 . ПМИД  31139091. 
  26. ^ Ван П., Федорук М.Н., Руперт Дж.Л. (2008). «Идти в ногу с АПФ: являются ли ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II типа 1 потенциальными допинговыми агентами?». Спортивная медицина . 38 (12): 1065–1079. дои : 10.2165/00007256-200838120-00008. PMID  19026021. S2CID  7614657.
  27. ^ аб Монтгомери Х.Э., Кларксон П., Доллери СМ, ​​Прасад К., Лоси М.А., Хемингуэй Х. и др. (август 1997 г.). «Связь полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента I/D с изменением массы левого желудочка в ответ на физическую тренировку». Тираж . 96 (3): 741–747. дои :10.1161/01.CIR.96.3.741. ПМИД  9264477.
  28. ^ Сандерс Дж., Монтгомери Х., Вудс Д. (2001). «Kardiale Anpassung an Körperliches Training» [Реакция сердца на физическую тренировку] (PDF) . Deutsche Zeitschrift für Sportmednizin (на немецком языке). 52 (3): 86–92.
  29. ^ Коста А.М., Сильва А.Дж., Гарридо Н.Д., Луро Х., де Оливейра Р.Дж., Брайтенфельд Л. (август 2009 г.). «Ассоциация между аллелем ACE D и элитным плаванием на короткие дистанции». Европейский журнал прикладной физиологии . 106 (6): 785–790. doi : 10.1007/s00421-009-1080-z. hdl : 10400.15/3565 . PMID  19458960. S2CID  21167767.
  30. ^ Скегс Л.Т., Кан младший, Шамуэй НП (март 1956 г.). «Приготовление и функция гипертензинпревращающего фермента». Журнал экспериментальной медицины . 103 (3): 295–299. дои : 10.1084/jem.103.3.295. ПМК 2136590 . ПМИД  13295487. 
  31. ^ Кирзенбаум, Авраам Л. (2007). Гистология и клеточная биология: введение в патологию . Мосби Эльзевир. ISBN 978-0-323-04527-8.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки