Антивирулентность — это концепция блокирования факторов вирулентности . [1] Что касается бактерий , идея заключается в разработке агентов, которые блокируют вирулентность, а не убивают бактерии в массовом порядке, поскольку текущий режим приводит к гораздо большему избирательному давлению (на устойчивость к антибиотикам ).
С начала 1950-х годов большое количество антибиотиков из-за появления устойчивых к множеству лекарств штаммов распространенных патогенов (как грамотрицательных, так и грамположительных ) стали едва ли эффективными и бесполезными. Этот сценарий стимулировал исследования альтернативной стратегии, сосредоточенной на агентах ( противовирулентных или антипатогенных агентах ), направленных на разоружение микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания , без уничтожения или подавления роста самих микроорганизмов и, следовательно, с ограниченным селективным давлением для содействия феномену устойчивости к антибиотикам. Стратегия противовирулентности требует знания патогенных механизмов и факторов вирулентности , которые лежат в их основе. Факторы вирулентности - это оружие, которым обладают патогены, чтобы наносить ущерб хозяину, следовательно, они представляют собой молекулы или структуры бактериальных клеток, участвующие в различных стадиях патогенеза, таких как адгезия , инвазия и колонизация, а также в способности избегать защиты хозяина и повреждать ткани хозяина, производя токсичные молекулы (бактериальные эндотоксины и экзотоксины ).
Бактериальная адгезия к тканям хозяина, включающая прямое и специфическое взаимодействие между молекулами бактериальной поверхности и лигандами хозяина, является основополагающим шагом для микробной колонизации и инфицирования как грамположительных, так и грамотрицательных патогенов. Вмешательство в адгезию, первый шаг патогенеза, может быть эффективным способом профилактики или лечения инфекций. [2] Грамположительные и грамотрицательные патогены прилипают к тканям хозяина через нитевидные органеллы, известные как пили. [3] Функция пили при первоначальной бактериальной адгезии, инвазии и образовании биопленки в основном изучалась для грамотрицательных бактерий. Существуют некоторые работы по синтезу пилицидов, химических агентов, синтезированных для нацеливания на взаимодействие шаперон-субъединица и взаимодействие шаперона с белком, участвующим в биогенезе пили у грамотрицательных, известным как фимбриальный белок ашера. [4] Уропатогенная Escherichia coli (UPEC) является основным этиологическим агентом инфекций мочевыводящих путей (ИМП) и часто изучается как модель грамотрицательного патогена для разработки соединений пилицидов. Похожие структурные мотивы компонентов пилина были обнаружены в важном семействе грамположительных поверхностных белков, связанных с пептидогликаном , микробных поверхностных компонентов, распознающих адгезивные матричные молекулы (MSCRAMMs), способных распознавать внеклеточные матричные белки хозяина, такие как фибриноген, фибронектин и коллаген. Если мы рассмотрим важную роль, которую играют MSCRAMMs на первом этапе патогенеза грамположительных и формирования биопленки, можно разработать новые противовирусные агенты, используя в качестве мишени фермент, ответственный за связывание таких белков с клеточной стенкой, то есть сортазу А (SrtA), а не какой-либо один поверхностный белок, участвующий в механизме вирулентности. [5] SrtA — это связанная с мембраной цистеиновая транспептидаза, которая отвечает у грамположительных бактерий за ковалентное прикрепление поверхностных белков к клеточной стенке бактерий. Соединения 3,6-дизамещенного триазолотиадиазола проходят доклиническую оценку (включая модели животных) в качестве противовирусных препаратов против золотистого стафилококка . [6] Другие молекулы клеточной поверхности грамположительных бактерий, участвующие в процессе адгезии без прикрепления к клеточной стенке, представляют собой небелковые адгезины, такие как тейхоевые кислоты (WTA) и липотейхоевые кислоты. Поскольку WTA необходимы для инфицирования хозяина и играют важную роль в образовании биопленки, было высказано предположение, что они являются важными факторами вирулентности, необходимыми для установления и распространения инфекции у хозяина. Поэтому ферменты, участвующие в биосинтезе WTA, можно рассматривать как хорошие цели для новых противовирусных агентов, которые препятствуют патогенному процессу грамположительных бактерий. Одной из возможных целей является биосинтетический путь WTA, поскольку штаммы мутантов S.aureus и Bacillus subtilis в WTA не способны колонизировать ткань хозяина и демонстрируют значительно сниженную способность устанавливать инфекцию в моделях животных. [7]
Ранние примеры подхода к противовирусной терапии включают в себя в основном инактивацию бактериальных токсинов с помощью антитоксиновых антител, вводимых пациентам после контакта (серологическая терапия, которая вызывает искусственно приобретенную пассивную иммунизацию). Поскольку инактивация токсина во время инфекции оказалась эффективным способом предотвращения или облегчения симптомов острого заболевания, был достигнут значительный прогресс в разработке новых антитоксических моноклональных антител. Поэтому в октябре 2016 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и в июле 2018 года Итальянское агентство по лекарственным средствам (AIFA) одобрили терапевтическое использование моноклонального антитела под названием безлотоксумаб (Zinplava) в качестве лечения, направленного на снижение рецидива инфекции Clostridioides difficile у пациентов с высоким риском рецидива. [8]