Мастигофорен А- (–)- N -ацетилалоколхинол
Атропоизомеры - это стереоизомеры , возникающие из-за затрудненного вращения вокруг одинарной связи , где различия в энергии из-за стерического напряжения или других факторов создают барьер для вращения, который достаточно высок, чтобы обеспечить изоляцию отдельных конформеров . [1] [2] Они встречаются в природе и играют важную роль в фармацевтическом дизайне. [3] Когда заместители ахиральны, эти конформеры представляют собой энантиомеры ( атропоэнантиомеры ), демонстрирующие аксиальную хиральность ; в противном случае они являются диастереомерами ( атропиастереомерами ). [1]
Слово атропоизомер ( греч . άτροπος , атропос , что означает «без поворота») было придумано в применении к теоретической концепции немецким биохимиком Рихардом Куном для основополагающей книги «Стереохимия » Карла Фрейденберга в 1933 году. [4] Атропоизомерия была впервые экспериментально обнаружена в тетразамещенный бифенил , двухосновная кислота , Джорджем Кристи и Джеймсом Кеннером в 1922 году. [5] Мичинори Оки далее уточнил определение атропоизомеров, приняв во внимание температурную зависимость, связанную с взаимным превращением конформеров, указав, что атропоизомеры взаимопревращаются с периодом полураспада . по меньшей мере 1000 секунд при данной температуре, что соответствует энергетическому барьеру 93 кДж моль -1 (22 ккал моль -1 ) при 300 К (27 ° C). [6] [7]
Стабильность отдельных атропомеров обеспечивается отталкивающими взаимодействиями, тормозящими вращение. Вносят свой вклад как стерический объем, так и, в принципе, длина и жесткость связи, соединяющей две субъединицы. [1] [7] Обычно атропоизомерию изучают с помощью спектроскопии динамического ядерного магнитного резонанса , поскольку атропоизомерия является формой текучести . [7] Выводы из теории и результаты реакций и выходов также вносят свой вклад. [8]
Атропоизомеры проявляют аксиальную хиральность ( планарную хиральность ). Когда барьер рацемизации высок, как показано на примере лигандов BINAP , это явление приобретает практическое значение при асимметричном синтезе. Метаквалон, анксиолитик и снотворно-седативный препарат, является классическим примером молекулы лекарственного средства, проявляющей явление атропоизомерии. [9]
Определение аксиальной стереохимии биарилатропоизомеров можно осуществить с помощью проекции Ньюмана вдоль оси затрудненного вращения. Орто- , а в некоторых случаях и мета- заместителям сначала присваивается приоритет на основе правил приоритета Кана-Ингольда-Прелога . Одна из схем номенклатуры основана на представлении спиральности, определяемой этими группами. [10] Начиная с заместителя с наивысшим приоритетом в ближайшем кольце и продвигаясь по кратчайшему пути к заместителю с наивысшим приоритетом в другом кольце, абсолютной конфигурации присваивается P или Δ для вращения по часовой стрелке и M или Λ для против часовой стрелки. [1] В качестве альтернативы, все четыре группы могут быть ранжированы по правилам приоритета Кана – Ингольда – Прелога, при этом общий приоритет отдается группам на «переднем» атоме проекции Ньюмана. Эти две конфигурации называются Ra и S a по аналогии с традиционными R / S для традиционного тетраэдрического стереоцентра. [11]
Аксиально-хиральные биарильные соединения получают реакциями сочетания, например, сочетанием Ульмана , реакцией Сузуки-Мияуры или катализируемым палладием арилированием аренов. [12] После синтеза рацемический биарил разделяется классическими методами. Диастереоселективное соединение может быть достигнуто за счет использования хирального мостика, который связывает две арильные группы, или за счет использования хирального вспомогательного вещества в одном из положений, проксимальных к аксиальному мостику. Энантиоселективное сочетание может быть достигнуто за счет использования хиральной уходящей группы на одном из биарилов или в окислительных условиях, в которых для установления аксиальной конфигурации используются хиральные амины. [1]
Отдельные атропомеры можно выделить путем кристаллизации рацематов, направленной на затравку. Таким образом, 1,1'-бинафтил кристаллизуется из расплава в виде индивидуальных энантиомеров. [13] [14] [15]
В одном применении асимметрия атропизомера переносится в результате химической реакции на новый стереоцентр . [16] Атропоизомер представляет собой йодоарильное соединение, синтезированное на основе (S) -валина , и существует в виде изомера (M,S) и изомера (P,S). Барьер взаимного превращения между ними составляет 24,3 ккал / моль (101,7 кДж /моль). Изомер (M,S) можно получить исключительно из этой смеси перекристаллизацией из гексанов . Группа йода гомолитически удаляется с образованием арильного радикала с помощью смеси гидрида трибутилолова , триэтилбора и кислорода, как в реакции Бартона-МакКомби . Хотя заторможенное вращение в арильном радикале теперь устранено, внутримолекулярная реакция с алкеном протекает настолько быстрее, чем вращение связи углерод-азот , что стереохимия сохраняется. Таким образом, изомер (M,S) дает (S,S) дигидроиндолон .
Важнейшим классом атропоизомеров являются биарилы , такие как дифеновая кислота , которая является производным бифенила с полным набором орто- заместителей. Существуют также гетероароматические аналоги дифенильных соединений, у которых происходит затрудненное вращение вокруг связи углерод-азот или азот-азот. [7] Другие представляют собой димеры производных нафталина , таких как 1,1'-би-2-нафтол . Подобным образом алифатические кольцевые системы, такие как циклогексаны , связанные одинарной связью, могут проявлять атропоизомерию при условии присутствия объемных заместителей . Было обнаружено , что использование аксиально-хиральных биарильных соединений, таких как BINAP , QUINAP и BINOL , полезно в области асимметричного катализа в качестве хиральных лигандов.
Их способность обеспечивать стереоиндукцию привела к использованию в реакциях гидрирования, эпоксидирования, присоединения и аллильного алкилирования, катализируемых металлами. [1] Другими реакциями, которые можно катализировать с помощью хиральных биарильных соединений, являются реакция Гриньяра , реакция Ульмана и реакция Сузуки . [17] Недавний пример в области хирального биарил-асимметричного катализа использует пятичленный имидазол как часть атропомерного каркаса. Было показано, что этот специфический фосфорный азотистый лиганд осуществляет энантиоселективное A 3 -сочетание. [18]
Многие атропомеры встречаются в природе, а некоторые из них применяются в разработке лекарств. [19] Было обнаружено, что натуральный продукт мастигофорен А способствует росту нервов. [1] [20] Другие примеры встречающихся в природе атропоизомеров включают ванкомицин , выделенный из актинобактерий, и книфолон , который обнаружен в корнях Kniphofia foliosa семейства Asphodelaceae . Сложность структуры ванкомицина значительна, поскольку он может связываться с пептидами из-за сложности его стереохимии, которая включает множественные стереоцентры, две хиральные плоскости на его стереогенной биарильной оси. Книфолон, обладающий осевой хиральностью, встречается в природе и, как было показано, обладает хорошей противомалярийной и противоопухолевой активностью, особенно в М-форме. [1]
Использование атропоизомерных лекарств обеспечивает дополнительный способ создания лекарствами стереохимических вариаций и специфичности в дизайне. [21] Одним из примеров является (–)- N -ацетилаллоколхинол, препарат, который, как было обнаружено, помогает при химиотерапевтическом лечении рака. [21] [22]
Телензепин является атропоизомерным по конформации центрального тиенобензодиазепинового кольца. Два энантиомера были разделены, и было обнаружено, что (+)-изомер примерно в 500 раз более активен, чем (-)-изомер, в отношении мускариновых рецепторов в коре головного мозга крыс. [23] Однако при разработке лекарств не всегда помогает атропоизомерия. В некоторых случаях изготовление лекарств из атропоизомеров является сложной задачей, поскольку изомеры могут взаимопревращаться быстрее, чем ожидалось. Атропомеры также могут по-разному взаимодействовать в организме, и, как и в случае с другими типами стереоизомеров , важно изучить эти свойства перед назначением лекарств пациентам. [23]