stringtranslate.com

Бета-секретаза 1

Бета-секретаза 1 , также известная как фермент 1 , расщепляющий белок-предшественник бета-амилоида, фермент 1, расщепляющий бета-сайт APP ( BACE1 ), мембраносвязанная аспарагиновая протеаза 2 , мемапсин-2 , аспартилпротеаза 2 и ASP2 , представляет собой фермент у людей это кодируется геном BACE1 . [5] Экспрессия BACE1 наблюдается преимущественно в нейронах .

BACE1 представляет собой протеазу аспарагиновой кислоты, играющую важную роль в формировании миелиновых оболочек в периферических нервных клетках: у мышей экспрессия BACE1 высока на постнатальных стадиях, когда происходит миелинизация . [6] Трансмембранный белок содержит два остатка аспартата активного центра во внеклеточном белковом домене и может функционировать как димер , его цитоплазматический хвост необходим для правильного созревания и эффективного внутриклеточного транспорта, но не влияет на активность. Он вырабатывается в виде профермента , удаление эндопротеолита происходит после выхода БАСЕ из эндоплазматической сети , в аппарате Гольджи . Кроме того, пропептид получает дополнительные сахара для увеличения молекулярной массы. [7] и хвост стал пальмитоилированным . [ нужна цитата ]

На экспрессию BACE1 влияет воспалительное состояние: при БА цитокины снижают уровень PPAR1, являющегося ингибитором мРНК BACE1. [ нужна цитата ]

Роль в болезни Альцгеймера

Процессинг белка-предшественника амилоида

BACE1 является основной бета-секретазой, ответственной за выработку пептидов β-амилоида в нейронах. [8]

Генерация пептидов амилоида-β длиной из 40 или 42 аминокислот , которые агрегируют в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, требует двух последовательных расщеплений белка-предшественника амилоида (APP). Внеклеточное расщепление APP с помощью BACE1 создает растворимый внеклеточный фрагмент и фрагмент, связанный с клеточной мембраной, называемый C99. Расщепление C99 внутри его трансмембранного домена γ-секретазой высвобождает внутриклеточный домен АРР и производит амилоид-β. Поскольку гамма-секретаза расщепляет APP ближе к клеточной мембране , чем BACE1, она удаляет фрагмент пептида амилоида-β. Первоначальное расщепление APP α-секретазой, а не BACE1, предотвращает возможное образование амилоида-β, образующего P3 . Это демонстрирует, что BACE1 и альфа-секретаза конкурируют за процессинг APP.

В отличие от APP и белков пресенилина, важных для γ-секретазы, никакие известные мутации в гене, кодирующем BACE1, не вызывают раннюю семейную болезнь Альцгеймера , которая является редкой формой заболевания. Однако было показано, что уровни этого фермента повышены при гораздо более распространенной спорадической болезни Альцгеймера с поздним началом. BACE2 является близким гомологом BACE1, о расщеплении APP in vivo не сообщалось .

Физиологическая цель расщепления АРР и других трансмембранных белков ВАСЕ неизвестна: в некоторых исследованиях было обнаружено, что ВАСЕ1 участвует в миелинизации (он экспрессируется совместно с нейрегулин 1 типа III). Аналогично процессингу APP, бета-субъединица VGSC является субстратом для BACE1. [9]

Однако мутация одного остатка в APP снижает способность BACE1 расщеплять его с образованием бета-амилоида и снижает риск болезни Альцгеймера и других когнитивных нарушений. [10] [11]

Ингибиторы ВАСЕ

Лекарства, блокирующие этот фермент (ингибиторы ВАСЕ), теоретически предотвращают накопление бета-амилоида и (согласно гипотезе амилоида ) могут помочь замедлить или остановить болезнь Альцгеймера. [12]

От болезни Альцгеймера

Несколько компаний находятся на ранних стадиях разработки и тестирования этого потенциального класса лечения. [13] [14] В марте 2008 года были опубликованы результаты фазы I для кандидата CTS-21166 от CoMentis Inc. [15]

В апреле 2012 года компания Merck & Co. , Inc. сообщила о результатах фазы I своего кандидата веруцестата (МК-8931). [16] Компания Merck начала II/III исследование фазы MK-8931 в декабре 2012 г., которое, по оценкам, завершится в июле 2019 г. [17] В феврале 2017 г. компания Merck прекратила позднюю стадию исследования веруцестата для лечения болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести после По мнению независимой группы экспертов, у него «практически нет шансов» на работу. Это произошло всего через три месяца после того, как компания Eli Lilly & Co. объявила о своей неудаче с соланезумабом .

В сентябре 2014 года AstraZeneca и Eli Lilly and Company объявили о соглашении о совместной разработке ланабецестата (AZD3293). [18] Ключевое клиническое исследование ланабецестата фазы II/III началось в конце 2014 года, [19] но было остановлено в 2018 году до запланированного завершения из-за плохих результатов. [20]

Еще одним ингибитором BACE1, дошедшим до фазы II испытаний, является ингибитор Eli Lilly LY2886721. Данные фазы I исследования были впервые представлены на конференции Международной ассоциации Альцгеймера в 2012 году. Ежедневное дозирование в течение 2 недель снижало активность BACE1 на 50–75% и Aβ42 спинномозговой жидкости на 72% (Willis et al., 2012; Bowman Rogers and Strobel). , 2013). Недавно компания Lilly сообщила, что исследование II фазы LY2886721 было прекращено из-за нарушений печени, обнаруженных у 4 из 45 пациентов (Rogers, 2013). Эта токсичность, однако, не обязательно связана с механизмом действия ингибитора, но может представлять собой нецелевой эффект, поскольку печень мышей с нокаутом BACE1 в норме.

Потенциальные побочные эффекты

Тесты на мышах показали, что протеазы BACE, в частности BACE1, необходимы для правильного функционирования мышечных веретен . [21] Эти результаты повышают вероятность того, что препараты, ингибирующие BACE, которые в настоящее время исследуются для лечения болезни Альцгеймера, могут иметь значительные побочные эффекты, связанные с нарушением координации движений, [22] хотя мыши с нокаутом BACE1 здоровы. [23]

Связь с плазмепсином

BACE1 отдаленно связан с патогенной протеазой аспарагиновой кислоты плазмепсином , которая является потенциальной мишенью для будущих противомалярийных препаратов. [24]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000186318 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032086 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Вассар Р., Беннетт Б.Д., Бабу-Хан С., Кан С., Мендиаз Э.А., Денис П., Теплов Д.Б., Росс С., Амаранте П., Лоелофф Р., Луо Ю., Фишер С., Фуллер Дж., Иденсон С., Лайл Дж., Яросински М.А. , Бьер А.Л., Карран Э., Берджесс Т., Луи Дж.К., Коллинз Ф., Треанор Дж., Роджерс Г., Цитрон М. (октябрь 1999 г.). «Расщепление бета-секретазой белка-предшественника амилоида болезни Альцгеймера трансмембранной аспарагиновой протеазой BACE». Наука . 286 (5440): 735–41. дои : 10.1126/science.286.5440.735. PMID  10531052. S2CID  42481897.
  6. ^ Виллем М., Гаррат А.Н., Новак Б., Цитрон М., Кауфманн С., Риттгер А., ДеСтрупер Б., Сафтиг П., Бирчмайер С., Хаас С. (октябрь 2006 г.). «Контроль миелинизации периферических нервов с помощью бета-секретазы BACE1». Наука . 314 (5799): 664–6. Бибкод : 2006Sci...314..664W. дои : 10.1126/science.1132341. PMID  16990514. S2CID  8432207.
    • Краткое содержание опубликовано в: Phillips ML (21 сентября 2006 г.). «Фермент Альцгеймера, важный для миелина». Ученый .
  7. ^ Капелл А, Штайнер Х, Виллем М, Кайзер Х, Мейер С, Уолтер Дж, Ламмих С, Мультхауп Г, Хаасс С (06 октября 2000 г.). «Созревание и расщепление пропептида β-секретазы». Журнал биологической химии . 275 (40): 30849–30854. дои : 10.1074/jbc.M003202200 . ISSN  0021-9258. ПМИД  10801872.
  8. ^ Цай Х, Ван Ю, Маккарти Д, Вэнь Х, Борчелт Д.Р., Прайс Д.Л., Вонг ПК (март 2001 г.). «BACE1 является основной β-секретазой для генерации нейронами пептидов Aβ». Природная неврология . 4 (3): 233–234. дои : 10.1038/85064. ISSN  1546-1726. PMID  11224536. S2CID  11973104.
  9. ^ Ким Д.Ю., Кэри Б.В., Ван Х., Ингано Л.А., Бинсток А.М., Верц М.Х., Петтингелл В.Х., Хе П., Ли В.М., Вульф С.Дж., Ковач Д.М. (июль 2007 г.). «BACE1 регулирует потенциалзависимые натриевые каналы и активность нейронов». Природная клеточная биология . 9 (7): 755–764. дои : 10.1038/ncb1602. ISSN  1465-7392. ПМЦ 2747787 . ПМИД  17576410. 
  10. ^ «Ген, борющийся с болезнью Альцгеймера, может вдохновить на лечение» . Июль 2012.
  11. ^ Йонссон Т., Атвал Дж. К., Стейнберг С., Снедал Дж., Йонссон П. В., Бьорнссон С., Стефанссон Х., Сулем П., Гудбьартссон Д., Мэлони Дж., Хойт К., Густавсон А., Лю Ю., Лу Ю., Бхангале Т., Грэм Р. Р., Хуттенлохер Дж., Бьорнсдоттир Г., Андреассен О.А., Йонссон Э.Г., Палоти А., Беренс Т.В., Магнуссон О.Т., Конг А., Торстейнсдоттир Ю., Уоттс Р.Дж., Стефанссон К. (август 2012 г.). «Мутация APP защищает от болезни Альцгеймера и возрастного снижения когнитивных функций». Природа . 488 (7409): 96–9. Бибкод : 2012Natur.488...96J. дои : 10.1038/nature11283. PMID  22801501. S2CID  4333449.
  12. ^ Прадипкиран Дж.А., Редди AP, Инь X, Манчак М., Редди PH (2020). «Защитное действие молекул ингибирующего лиганда BACE1 против индуцированной бета-амилоидом синаптической и митохондриальной токсичности при болезни Альцгеймера». Молекулярная генетика человека . 29 (1): 49–69. дои : 10.1093/hmg/ddz227. ПМК 7001603 . ПМИД  31595293. 
  13. ^ Уокер LC, Розен РФ (июль 2006 г.). «Лекарства от болезни Альцгеймера – что после ингибиторов холинэстеразы?». Возраст и старение . 35 (4): 332–5. doi : 10.1093/старение/afl009. ПМИД  16644763.
  14. ^ Бакстер Э.В., Конвей К.А., Кеннис Л., Бишофф Ф., Меркен М.Х., Винтер Х.Л., Рейнольдс CH, Tounge BA, Луо С., Скотт М.К., Хуанг Ю., Брекен М., Питерс СМ, Бертелот DJ, Мазур С., Брюинзел В.Д., Джордан А.Д., Паркер М.Х., Бойд Р.Э., Цюй Дж., Александр Р.С., Бреннеман Д.Е., Рейтц А.Б. (сентябрь 2007 г.). «2-амино-3,4-дигидрохиназолины как ингибиторы BACE-1 (фермент, расщепляющий бета-сайт АРР): использование структурно-ориентированного дизайна для преобразования микромолярного удара в наномолярный свинец». Журнал медицинской химии . 50 (18): 4261–4. дои : 10.1021/jm0705408. ПМИД  17685503.
  15. ^ "Дебют ингибитора CoMentis BACE" . Апрель 2008 года.
  16. ^ «Merck представляет результаты фазы I клинического испытания по оценке исследуемого ингибитора BACE MK-8931 в Американской академии неврологии» . Апрель 2012 г. Архивировано из оригинала 28 июля 2012 г.
  17. ^ «Merck инициирует фазу II/III исследования исследуемого ингибитора BACE, MK-8931, для лечения болезни Альцгеймера» . Декабрь 2012 г. Архивировано из оригинала 27 февраля 2017 г. Проверено 13 декабря 2012 г.
  18. ^ «AstraZeneca и Lilly объявляют об альянсе по разработке и коммерциализации ингибитора BACE AZD3293 для лечения болезни Альцгеймера» . 16 сентября 2014 г. Проверено 8 октября 2014 г.
  19. ^ «AstraZeneca и Lilly проводят большие испытания лекарства от болезни Альцгеймера» . Рейтер . Декабрь 2014 г. Архивировано из оригинала 25 октября 2015 г. Проверено 30 июня 2017 г.
  20. ^ «Обновленная информация о клинических испытаниях ланабецестата III фазы» . 12 июня 2018 г. Проверено 20 июня 2018 г.
  21. ^ Черет С., Майкл Виллем, Флоренс Р. Фрикер, Хаген Венде (июнь 2013 г.). «Bace1 и нейрегулин-1 взаимодействуют, контролируя формирование и поддержание мышечных веретен». Журнал ЭМБО . 32 (14): 2015–28. дои : 10.1038/emboj.2013.146. ПМЦ 3715864 . ПМИД  23792428. 
  22. ^ Петтерссон А, Олссон Э, Валунд Л.О. (2005). «Двигательная функция у субъектов с легкими когнитивными нарушениями и ранней болезнью Альцгеймера». Деменция и гериатрические когнитивные расстройства . 19 (5–6): 299–304. дои : 10.1159/000084555. ISSN  1420-8008. PMID  15785030. S2CID  36382718.
  23. ^ Робердс С.Л., Андерсон Дж., Баси Дж., Бьенковски М.Дж., Бранстеттер Д.Г., Чен К.С., Фридман С.Б., Фригон Н.Л., Игры D, Ху К., Джонсон-Вуд К., Каппенман К.Е., Кавабе Т.Т., Кола I, Куэн Р., Ли М. , Лю В., Моттер Р., Николс Н.Ф., Пауэр М., Робертсон Д.В., Шенк Д., Шур М., Шопп ГМ, Шак М.Э., Синха С., Свенссон К.А., Тацуно Г., Тинтруп Х., Вейсман Дж., Райт С., МакКонлог Л. (июнь). 2001). «Мыши с нокаутом BACE здоровы, несмотря на отсутствие первичной активности бета-секретазы в мозге: значение для лечения болезни Альцгеймера». Молекулярная генетика человека . 10 (12): 1317–24. дои : 10.1093/hmg/10.12.1317 . ПМИД  11406613.
  24. ^ Руссо I, Бэббит С., Муралидхаран В., Батлер Т., Оксман А., Голдберг Д.Э. (февраль 2010 г.). «Плазмепсин V лицензирует белки плазмодия для экспорта в эритроцит хозяина». Природа . 463 (7281): 632–6. Бибкод : 2010Natur.463..632R. дои : 10.1038/nature08726. ПМЦ 2826791 . ПМИД  20130644. 
    • Краткое содержание: «Ученые нашли идеальную мишень для лечения малярии». ScienceDaily (пресс-релиз). 4 февраля 2010 г.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки