stringtranslate.com

БМС‐986122

BMS‐986122 — селективный положительный аллостерический модулятор (PAM) μ-опиоидного рецептора (MOR). [1] [2] [3]

MOR PAM, такие как BMS-986122, могут быть полезны в качестве новых анальгетиков с уменьшенными побочными эффектами по сравнению с обычными опиоидными анальгетиками. [4] [5] Однако потенциал, в частности, BMS-986121 и BMS-986122 как фармацевтических препаратов может быть ограничен из-за их сложного синтеза . [4] [3]

Механизм действия

BMS-986122 может усиливать сродство и эффективность различных ортостерических агонистов MOR , включая эндогенные опиоидные пептиды , к MOR. [1] [2] Однако его эффекты зависят от лиганда , и в случае морфина он усиливает эффективность, не влияя на сродство. [1] BMS-986122 не обладает активностью агониста MOR , является селективным для MOR и не обладает активностью PAM на δ-опиоидном рецепторе (DOR). [1] Однако он был идентифицирован как молчаливый аллостерический модулятор (SAM) DOR и κ-опиоидного рецептора (KOR). [6]

Исследования на животных

Препарат оказывает анальгезирующее действие на животных. [2] [4] В отличие от агонистов MOR, BMS-986122, по-видимому, не способствует запорам , угнетению дыхания или вознаграждению , вызванным опиоидами . [4] [7]

Открытие и развитие

BMS-986122 был впервые описан в 2013 году и, наряду с BMS-986121, был первым селективным MOR PAM, который был обнаружен. [1] [8] Они были идентифицированы с помощью высокопроизводительного скрининга (HTS). [1] [8] Их характеристика привела к открытию предполагаемого консервативного аллостерического сайта в MOR и других опиоидных рецепторах . [6]

Родственные соединения

Разработан двойной DOR и κ-опиоидный рецептор (KOR) PAM, BMS-986187 , полученный из BMS-986122, который является селективным для этих рецепторов по сравнению с MOR. [9] [1] [2] [6] [10]

Впоследствии был разработан другой MOR PAM с более простым синтезом, MS1 , который продемонстрировал эффекты, схожие с эффектами BMS-986122. [4] [2] Кроме того, также был идентифицирован игнавин , натуральный MOR PAM, обнаруженный в Aconitum . [1] [2] [11]

В 2024 году кетамин и его метаболиты норкетамин и гидроксиноркетамин (HNK) были идентифицированы как высокоактивные MOR, DOR и KOR PAM (активные при концентрации всего 1  нМ). [12] Эти действия были связаны с их потенциальными антидепрессантными и анальгетическими эффектами. [12]

Ссылки

  1. ^ abcdefgh Livingston KE, Traynor JR (июль 2018 г.). «Аллостерия опиоидных рецепторов: модуляция с помощью лигандов малых молекул». British Journal of Pharmacology . 175 (14): 2846–2856. doi :10.1111/bph.13823. PMC 6016636.  PMID 28419415  .
  2. ^ abcdef Hovah ME, Holzgrabe U (май 2024). «Двувалентные и битопические лиганды опиоидных рецепторов: перспективы двойного подхода». Обзоры медицинских исследований . 44 (6): 2545–2599. doi :10.1002/med.22050. PMID  38751227.
  3. ^ ab Remesic M, Hruby VJ, Porreca F, Lee YS (июнь 2017 г.). «Последние достижения в области аллостерических модуляторов опиоидных рецепторов для будущей терапии». ACS Chemical Neuroscience . 8 (6): 1147–1158. doi :10.1021/acschemneuro.7b00090. PMC 5689070 . PMID  28368571. 
  4. ^ abcde Pagare PP, Flammia R, Zhang Y (январь 2024 г.). «Обзор IUPHAR: Недавний прогресс в разработке модуляторов мю-опиоидных рецепторов для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов». Pharmacological Research . 199 : 107023. doi : 10.1016/j.phrs.2023.107023 . PMID  38081336.
  5. ^ Zhu L, Cui Z, Zhu Q, Zha X, Xu Y (2018). «Новые агонисты опиоидных рецепторов с уменьшенными побочными эффектами, подобными морфину». Мини-обзоры по медицинской химии . 18 (19): 1603–1610. doi :10.2174/1389557518666180716124336. PMID  30009707.
  6. ^ abc Livingston KE, Stanczyk MA, Burford NT, Alt A, Canals M, Traynor JR (февраль 2018 г.). «Фармакологическое доказательство предполагаемого консервативного аллостерического сайта на опиоидных рецепторах». Молекулярная фармакология . 93 (2): 157–167. doi :10.1124/mol.117.109561. PMC 5767684. PMID  29233847 . 
  7. ^ Kandasamy R, Hillhouse TM, Livingston KE, Kochan KE, Meurice C, Eans SO и др. (апрель 2021 г.). «Положительная аллостерическая модуляция мю-опиоидного рецептора вызывает анальгезию с уменьшенными побочными эффектами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (16). doi : 10.1073/pnas.2000017118 . PMC 8072371. PMID  33846240 . 
  8. ^ ab Burford NT, Clark MJ, Wehrman TS, Gerritz SW, Banks M, O'Connell J, et al. (Июнь 2013 г.). «Открытие положительных аллостерических модуляторов и молчащих аллостерических модуляторов μ-опиоидных рецепторов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (26): 10830–10835. doi : 10.1073/pnas.1300393110 . PMC 3696790. PMID  23754417 . 
  9. ^ Wold EA, Chen J, Cunningham KA, Zhou J (январь 2019 г.). «Аллостерическая модуляция GPCR класса A: мишени, агенты и новые концепции». Журнал медицинской химии . 62 (1): 88–127. doi :10.1021/acs.jmedchem.8b00875. PMC 6556150. PMID  30106578 . 
  10. ^ Shang Y, Yeatman HR, Provasi D, Alt A, Christopoulos A, Canals M и др. (май 2016 г.). «Предлагаемый способ связывания и действие положительных аллостерических модуляторов на опиоидные рецепторы». ACS Chemical Biology . 11 (5): 1220–1229. doi : 10.1021/acschembio.5b00712. PMC 4950826. PMID  26841170. 
  11. ^ Ohbuchi K, Miyagi C, Suzuki Y, Mizuhara Y, Mizuno K, Omiya Y и др. (август 2016 г.). «Игнавин: новый аллостерический модулятор μ-опиоидного рецептора». Scientific Reports . 6 : 31748. doi :10.1038/srep31748. PMC 4987652 . PMID  27530869. 
  12. ^ ab Gomes I, Gupta A, Margolis EB, Fricker LD, Devi LA (август 2024 г.). «Кетамин и основные метаболиты кетамина функционируют как аллостерические модуляторы опиоидных рецепторов». Молекулярная фармакология . 106 (5): 240–252. doi :10.1124/molpharm.124.000947. PMC  11493337. PMID  39187388.