stringtranslate.com

Лиганд (биохимия)

Миоглобин (синий) со связанным гемом-лигандом ( оранжевый). На основе PDB : 1MBO

В биохимии и фармакологии лиганд — это вещество , образующее комплекс с биомолекулой для достижения биологической цели. Этимология происходит от латинского ligare , что означает «связывать». При связывании белок-лиганд лиганд обычно представляет собой молекулу , которая производит сигнал путем связывания с сайтом белка- мишени . Связывание обычно приводит к изменению конформационной изомерии (конформации) целевого белка. В исследованиях связывания ДНК с лигандом лиганд может представлять собой небольшую молекулу, ион [ 1] или белок [2] , который связывается с двойной спиралью ДНК . Отношения между лигандом и партнером по связыванию зависят от заряда, гидрофобности и молекулярной структуры.

Связывание происходит за счет межмолекулярных сил , таких как ионные связи , водородные связи и силы Ван-дер-Ваальса . Ассоциация или стыковка на самом деле обратима посредством диссоциации . Измеримо необратимая ковалентная связь между лигандом и молекулой-мишенью нетипична для биологических систем. В отличие от определения лиганда в металлоорганической и неорганической химии , в биохимии неоднозначно, связывается ли лиганд вообще с металлическим сайтом, как в случае с гемоглобином . В общем, интерпретация лиганда зависит от того, какой тип связывания наблюдался.

Связывание лиганда с белком-рецептором изменяет конформацию, влияя на ориентацию трехмерной формы. Конформация рецепторного белка составляет функциональное состояние. Лиганды включают субстраты , ингибиторы , активаторы , сигнальные липиды и нейротрансмиттеры . Скорость связывания называется аффинностью, и это измерение характеризует тенденцию или силу эффекта. Сродство связывания реализуется не только за счет взаимодействия хозяин-гость , но также за счет эффектов растворителя, которые могут играть доминирующую стерическую роль, которая приводит к нековалентному связыванию в растворе. [3] Растворитель обеспечивает химическую среду, в которой лиганд и рецептор могут адаптироваться и, таким образом, принимать или отвергать друг друга как партнеров.

Радиолиганды представляют собой меченые радиоизотопами соединения, используемые in vivo в качестве индикаторов в исследованиях ПЭТ и исследованиях связывания in vitro .

Сродство связывания рецептора/лиганда

Взаимодействие лигандов с их сайтами связывания можно охарактеризовать с точки зрения аффинности связывания. В общем, связывание лиганда с высоким сродством является результатом более сильных сил притяжения между лигандом и его рецептором , тогда как связывание лиганда с низким сродством предполагает меньшую силу притяжения. В общем, связывание с высоким сродством приводит к более высокой занятости рецептора его лигандом, чем в случае связывания с низким сродством; время пребывания (время жизни комплекса рецептор-лиганд) не коррелирует. Высокоаффинное связывание лигандов с рецепторами часто физиологически важно, когда некоторая часть энергии связывания может быть использована для того, чтобы вызвать конформационные изменения в рецепторе, что приводит к изменению поведения, например, связанного ионного канала или фермента .

Лиганд, который может связываться с рецептором и изменять его функцию, вызывающую физиологический ответ, называется агонистом рецептора . Лиганды, которые связываются с рецептором, но не активируют физиологический ответ, являются антагонистами рецептора .

Два агониста с одинаковой аффинностью связывания

Связывание агониста с рецептором можно охарактеризовать как с точки зрения того, насколько сильный физиологический ответ может быть вызван (т.е. эффективностью ) , так и с точки зрения концентрации агониста, которая необходима для возникновения физиологического ответа (часто измеряется как ЕС 50 , концентрация, необходимая для получения полумаксимального ответа). Высокоаффинное связывание лиганда означает, что относительно низкая концентрация лиганда достаточна для максимального занятия сайта связывания лиганда и запуска физиологического ответа. Сродство к рецептору измеряется константой ингибирования или значением K i , концентрацией, необходимой для того, чтобы занять 50% рецептора. Сродство к лиганду чаще всего измеряют косвенно как значение IC 50 из эксперимента по конкурентному связыванию, в котором определяют концентрацию лиганда, необходимую для замещения 50% фиксированной концентрации эталонного лиганда. Значение K i можно оценить по IC 50 с помощью уравнения Ченга Прусоффа . Сродство к лигандам также можно измерить непосредственно как константу диссоциации (Kd ) с использованием таких методов, как тушение флуоресценции , изотермическая титровальная калориметрия или поверхностный плазмонный резонанс . [4]

Низкое сродство связывания (высокий уровень K i ) подразумевает, что требуется относительно высокая концентрация лиганда, прежде чем сайт связывания будет максимально занят и будет достигнут максимальный физиологический ответ на лиганд. В примере, показанном справа, два разных лиганда связываются с одним и тем же сайтом связывания рецептора. Только один из показанных агонистов может максимально стимулировать рецептор и, таким образом, может быть определен как полный агонист . Агонист, который может лишь частично активировать физиологический ответ, называется частичным агонистом . В этом примере концентрация, при которой полный агонист (красная кривая) может наполовину активировать рецептор, составляет около 5 x 10 -9 Молярная (нМ = наномолярная ).

Два лиганда с разной аффинностью связывания с рецептором.

Сродство связывания чаще всего определяют с использованием радиоактивно меченного лиганда, известного как меченый лиганд. Эксперименты по гомологическому конкурентному связыванию включают конкуренцию по связыванию между меченым и нетегированным лигандом. [5] Методы в реальном времени, которые часто не содержат меток, такие как поверхностный плазмонный резонанс , интерферометрия двойной поляризации и многопараметрический поверхностный плазмонный резонанс (MP-SPR), могут не только количественно определять сродство на основе анализов на основе концентрации; но также и от кинетики ассоциации и диссоциации, а в более поздних случаях – от конформационных изменений, вызванных связыванием. MP-SPR также позволяет проводить измерения в буферах диссоциации с высоким содержанием соли благодаря уникальной оптической установке. Разработан безиммобилизационный метод микротермофореза (МСТ) [6] . Этот метод позволяет определять аффинность связывания без каких-либо ограничений по молекулярной массе лиганда. [7]

Для использования статистической механики в количественном исследовании сродства связывания лиганд-рецептор см. подробную статью [8] о конфигурационной статистической сумме .

Эффективность лекарственного средства и сродство связывания

Сами по себе данные об аффинности связывания не определяют общую эффективность лекарственного средства. Эффективность является результатом сложного взаимодействия как аффинности связывания, так и эффективности лиганда. Эффективность лиганда относится к способности лиганда вызывать биологический ответ при связывании с целевым рецептором и количественной величиной этого ответа. Этот ответ может быть агонистическим , антагонистическим или обратным агонистом , в зависимости от вызванного физиологического ответа. [9]

Селективный и неселективный

Селективные лиганды имеют тенденцию связываться с очень ограниченными типами рецепторов, тогда как неселективные лиганды связываются с несколькими типами рецепторов. Это играет важную роль в фармакологии , где неселективные препараты имеют тенденцию оказывать более неблагоприятное воздействие , поскольку они связываются с несколькими другими рецепторами в дополнение к тому, который вызывает желаемый эффект.

Гидрофобные лиганды

Для гидрофобных лигандов (например, PIP2) в комплексе с гидрофобным белком (например, липид-управляемыми ионными каналами ) определение сродства осложняется неспецифическими гидрофобными взаимодействиями. Неспецифические гидрофобные взаимодействия можно преодолеть, если сродство лиганда велико. [10] Например, PIP2 с высоким сродством связывается с PIP2-управляемыми ионными каналами.

Двухвалентный лиганд

Бивалентные лиганды состоят из двух молекул, подобных лекарству (фармакофоров или лигандов), соединенных инертным линкером. Существуют различные виды двухвалентных лигандов, которые часто классифицируются в зависимости от того, на что нацелены фармакофоры. Гомобивалентные лиганды нацелены на два одинаковых типа рецепторов. Гетеробивалентные лиганды нацелены на два разных типа рецепторов. [11] Битопические лиганды нацелены на ортостерические сайты связывания и аллостерические сайты связывания на одном и том же рецепторе. [12] В научных исследованиях двухвалентные лиганды использовались для изучения димеров рецепторов и изучения их свойств. Этот класс лигандов был впервые открыт Филипом С. Портогезе и его коллегами при изучении системы опиоидных рецепторов. [13] [14] [15] Ранее Майкл Конн и его коллеги также сообщили о двухвалентных лигандах рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона. [16] [17] Со времени этих ранних сообщений сообщалось о многих двухвалентных лигандах для различных систем рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), включая каннабиноид, [18] серотонин, [19] [20] окситоцин, [21] и меланокортин. рецепторные системы, [22] [23] [24] и для систем GPCR - LIC (рецепторы D2 и nACh ). [11]

Двухвалентные лиганды обычно больше, чем их одновалентные аналоги, и, следовательно, не «лекарственные», как в правиле пяти Липинского . Многие считают, что это ограничивает их применимость в клинических условиях. [25] [26] Несмотря на эти убеждения, было много лигандов, которые сообщили об успешных доклинических исследованиях на животных. [23] [24] [21] [27] [28] [29] Учитывая, что некоторые двухвалентные лиганды могут иметь много преимуществ по сравнению с их моновалентными аналогами (например, селективность к тканям, повышенное сродство связывания и повышенная активность или эффективность), биваленты может также предложить некоторые клинические преимущества.

Моно- и полидесмические лиганды

Лиганды белков можно охарактеризовать также количеством белковых цепей, с которыми они связываются. «Монодесмические» лиганды (μόνος: одиночный, δεσμός: связывание) — это лиганды, связывающие одну белковую цепь, тогда как «полидесмические» лиганды (πολοί: многие) [30] часто встречаются в белковых комплексах и представляют собой лиганды, связывающие более одного белка. цепи, обычно внутри или вблизи границ раздела белков. Недавние исследования показывают, что тип лигандов и структура сайтов связывания имеют глубокие последствия для эволюции, функции, аллостерии и сворачивания белковых комплексов. [31] [32]

Привилегированный эшафот

Привилегированный каркас [33] представляет собой молекулярный каркас или химическую часть, которая статистически повторяется среди известных лекарств или среди определенного набора биологически активных соединений. Эти привилегированные элементы [34] могут быть использованы в качестве основы для создания новых активных биологических соединений или библиотек соединений.

Методы, используемые для изучения связывания

Основными методами изучения белок-лигандных взаимодействий являются основные гидродинамические и калориметрические методы, а также основные спектроскопические и структурные методы, такие как

Другие методы включают в себя: интенсивность флуоресценции, бимолекулярную комплементацию флуоресценции, FRET (перенос энергии флуоресцентного резонанса) / тушение поверхностного плазмонного резонанса FRET, биослойную интерферометрию , непрямой ИФА коиммунопреципитации, равновесный диализ, гель-электрофорез, дальний вестерн-блоттинг, анизотропию поляризации флуоресценции, электронный парамагнитный метод. резонанс, микромасштабный термофорез , переключательSENSE .

Резко возросшая вычислительная мощность суперкомпьютеров и персональных компьютеров позволила изучать взаимодействия белок-лиганд также средствами вычислительной химии . Например, всемирная сеть, состоящая из более чем миллиона обычных компьютеров, была использована для исследования рака в рамках проекта Grid.org , который завершился в апреле 2007 года. На смену Grid.org пришли аналогичные проекты, такие как World Community Grid , Human Proteome Folding Project. , Вычисления против рака и Folding@Home .

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Тейф В.Б. (октябрь 2005 г.). «Лиганд-индуцированная конденсация ДНК: выбор модели». Биофизический журнал . 89 (4): 2574–2587. Бибкод : 2005BpJ....89.2574T. doi : 10.1529/biophysj.105.063909. ПМЦ  1366757 . ПМИД  16085765.
  2. ^ Тейф В.Б., Риппе К. (октябрь 2010 г.). «Статистически-механические решетчатые модели связывания белка с ДНК в хроматине». Физический журнал: конденсированное вещество . 22 (41): 414105. arXiv : 1004.5514 . Бибкод : 2010JPCM...22O4105T. дои : 10.1088/0953-8984/22/41/414105. PMID  21386588. S2CID  103345.
  3. ^ Барон Р., Сетни П., Маккаммон Дж.А. (сентябрь 2010 г.). «Вода в полости-распознавание лигандов». Журнал Американского химического общества . 132 (34): 12091–12097. дои : 10.1021/ja1050082. ПМЦ 2933114 . ПМИД  20695475. 
  4. ^ «Разница между значениями Ki, Kd, ​​IC50 и EC50» . Научная улитка . 31 декабря 2019 года.
  5. ^ См. Гомологичные кривые конкурентного связывания. Архивировано 19 декабря 2007 г. на Wayback Machine , Полное руководство по нелинейной регрессии, Curvefit.com.
  6. ^ Бааске П., Винкен С.Дж., Райнек П., Дур С., Браун Д. (март 2010 г.). «Оптический термофорез для количественной оценки буферной зависимости связывания аптамеров». Ангеванде Хеми . 49 (12): 2238–2241. дои : 10.1002/anie.200903998. ПМИД  20186894.
    • «Горячий путь к новым лекарствам». Физика.орг . 24 февраля 2010 г.
  7. ^ Винкен CJ, Бааске П., Ротбауэр Ю, Браун Д., Дур С. (октябрь 2010 г.). «Анализ связывания белков в биологических жидкостях с использованием микромасштабного термофореза». Природные коммуникации . 1 (7): 100. Бибкод : 2010NatCo...1..100W. дои : 10.1038/ncomms1093 . ПМИД  20981028.
  8. ^ Ву-Куок, Л., Интеграл конфигурации (статистическая механика), 2008. Этот вики-сайт недоступен; см. эту статью в веб-архиве от 28 апреля 2012 г.
  9. ^ Кенакин Т.П. (2006). Букварь по фармакологии: теория, применение и методы. Академическая пресса . п. 79. ИСБН 978-0-12-370599-0.
  10. ^ Кабанос, К; Ван, М; Хан, Х; Хансен, С.Б. (8 августа 2017 г.). «Анализ растворимого флуоресцентного связывания выявляет антагонизм PIP2 каналов TREK-1». Отчеты по ячейкам . 20 (6): 1287–1294. дои : 10.1016/j.celrep.2017.07.034. ПМЦ 5586213 . ПМИД  28793254. 
  11. ^ аб Матера, Карло; Пуччи, Лука; Фиорентини, Кьяра; Фучиле, Серхио; Миссале, Кристина; Грациозо, Джованни; Клементи, Франческо; Золи, Мишель; Де Амичи, Марко (28 августа 2015 г.). «Бифункциональные соединения, нацеленные как на рецепторы D2, так и на не-α7-нАХ: разработка, синтез и фармакологическая характеристика». Европейский журнал медицинской химии . 101 : 367–383. doi :10.1016/j.ejmech.2015.06.039. ПМИД  26164842.
  12. ^ Матера, Карло; Фламмини, Лиза; Квадри, Марта; Виво, Валентина; Баллабени, Виджилио; Хольцграбе, Ульрике; Мор, Клаус; Де Амичи, Марко; Барочелли, Элизабетта (21 марта 2014 г.). «Агонисты бис (аммонио) алканового типа мускариновых рецепторов ацетилхолина: синтез, функциональная характеристика in vitro и оценка их анальгетической активности in vivo». Европейский журнал медицинской химии . 75 : 222–232. doi :10.1016/j.ejmech.2014.01.032. ПМИД  24534538.
  13. ^ Эрез М., Такемори А.Е., Портогезе PS (июль 1982 г.). «Наркотическая антагонистическая активность двухвалентных лигандов, содержащих бета-налтрексамин. Доказательства образования мостов между проксимальными сайтами узнавания». Журнал медицинской химии . 25 (7): 847–849. дои : 10.1021/jm00349a016. ПМИД  7108900.
  14. ^ Портогезе П.С., Ронсисвалле Дж., Ларсон Д.Л., Йим CB, Сэйр Л.М., Такемори А.Е. (1982). «Опиоидные агонисты и антагонисты двухвалентных лигандов как зонды рецепторов». Естественные науки . 31 (12–13): 1283–1286. дои : 10.1016/0024-3205(82)90362-9. ПМИД  6292615.
  15. ^ Портогезе П.С., Акгюн Э., Лунцер М.М. (январь 2017 г.). «Гетеромерная индукция: подход к уникальной фармакологии?». ACS Химическая нейронаука . 8 (3): 426–428. дои : 10.1021/acschemneuro.7b00002 . ПМИД  28139906.
  16. ^ Блюм Дж. Дж., Коннектикут PM (декабрь 1982 г.). «Стимуляция высвобождения лютеинизирующего гормона гонадотропин-рилизинг-гормоном: модель лиганд-рецептор-эффектор». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (23): 7307–7311. Бибкод : 1982PNAS...79.7307B. дои : 10.1073/pnas.79.23.7307 . JSTOR  13076. PMC 347328 . ПМИД  6296828. 
  17. ^ Конн П.М., Роджерс, округ Колумбия, Стюарт Дж.М., Нидель Дж., Шеффилд Т. (апрель 1982 г.). «Превращение антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона в агонист». Природа . 296 (5858): 653–655. Бибкод : 1982Natur.296..653C. дои : 10.1038/296653a0. PMID  6280058. S2CID  4303982.
  18. ^ Нимчик М., Пемп Д., Даррас Ф.Х., Чен X, Хейльманн Дж., Декер М. (август 2014 г.). «Синтез и биологическая оценка лигандов двухвалентных каннабиноидных рецепторов на основе селективных бензимидазолов hCB₂R выявили неожиданные внутренние свойства». Биоорганическая и медицинская химия . 22 (15): 3938–3946. doi :10.1016/j.bmc.2014.06.008. ПМИД  24984935.
  19. ^ Руссо О, Бертуз М, Гинер М, Сулье Дж. Л., Ривайл Л., Сиксич С., Лезуальк ​​Ф., Джокерс Р., Берк-Бестель I (сентябрь 2007 г.). «Синтез специфических двухвалентных зондов, которые функционально взаимодействуют с димерами рецептора 5-HT (4)». Журнал медицинской химии . 50 (18): 4482–4492. дои : 10.1021/jm070552t. ПМИД  17676726.
  20. ^ Сулье Дж.Л., Руссо О., Гинер М., Ривайл Л., Бертуз М., Онгери С., Мегре Б., Фишмейстер Р., Лезуальк ​​Ф., Сиксич С., Берк-Бестель I (октябрь 2005 г.). «Разработка и синтез специфических зондов для исследований димеризации рецептора 5-HT4 человека» (PDF) . Журнал медицинской химии . 48 (20): 6220–6228. дои : 10.1021/jm050234z. ПМИД  16190749.
  21. ^ ab Буснелли М., Кляйнау Г., Муттенталер М., Стоев С., Мэннинг М., Бибич Л., Хауэлл Л.А., Маккормик П.Дж., Ди Ласио С., Брейда Д., Сала М., Ровати Г.Е., Беллини Т., Чини Б. (август 2016 г.). «Дизайн и характеристика суперсильных двухвалентных лигандов, нацеленных на димеры рецепторов окситоцина через каналоподобную структуру». Журнал медицинской химии . 59 (15): 7152–7166. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b00564 . hdl : 2434/430357 . ПМИД  27420737.
  22. ^ Ленсинг CJ, Аданк Д.Н., Уилбер С.Л., Фриман К.Т., Шнелл С.М., Спет Р.К., Зарт А.Т., Хаскелл-Луэвано С. (февраль 2017 г.). «Прямое in vivo сравнение моновалентного агониста меланокортина Ac-His-DPhe-Arg-Trp-NH2 с двухвалентным агонистом Ac-His-DPhe-Arg-Trp-PEDG20-His-DPhe-Arg-Trp-NH2: бивалентный Преимущество". ACS Химическая нейронаука . 8 (6): 1262–1278. doi : 10.1021/acschemneuro.6b00399. ПМК 5679024 . ПМИД  28128928. 
  23. ^ аб Сюй Л, Джосан Дж.С., Вагнер Дж., Каплан М.Р., Хруби В.Дж., Маш Э.А., Линч Р.М., Морс Д.Л., Гиллис Р.Дж. (декабрь 2012 г.). «Гетеробивалентные лиганды нацелены на комбинации рецепторов клеточной поверхности in vivo». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (52): 21295–21300. Бибкод : 2012PNAS..10921295X. дои : 10.1073/pnas.1211762109 . JSTOR  42553664. PMC 3535626 . ПМИД  23236171. 
  24. ^ ab Lensing CJ, Freeman KT, Schnell SM, Adank DN, Speth RC, Haskell-Luevano C (апрель 2016 г.). «Исследование in vitro и in vivo двухвалентных лигандов, которые проявляют преимущественное связывание и функциональную активность для различных гомодимеров рецепторов меланокортина». Журнал медицинской химии . 59 (7): 3112–3128. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01894. ПМК 5679017 . ПМИД  26959173. 
  25. ^ Шонберг Дж., Скаммеллс П.Дж., Капуано Б (июнь 2011 г.). «Стратегии разработки двухвалентных лигандов, нацеленных на GPCR». ХимМедХим . 6 (6): 963–974. doi : 10.1002/cmdc.201100101. PMID  21520422. S2CID  10561038.
  26. ^ Берк-Бестель I, Лезуальк ​​Ф, Джокерс Р (декабрь 2008 г.). «Двухвалентные лиганды как специфические фармакологические инструменты для димеров рецепторов, связанных с G-белком». Современные технологии открытия лекарств . 5 (4): 312–318. дои : 10.2174/157016308786733591. ПМИД  19075611.
  27. ^ Акгюн Э, Джавед М.И., Лунцер М.М., Пауэрс М.Д., Шам Ю.Ю., Ватанабэ Ю., Портогезе П.С. (ноябрь 2015 г.). «Подавление воспалительной и нейропатической боли путем воздействия на гетеромер мю-опиоидного рецептора/хемокинового рецептора 5 (MOR-CCR5)». Журнал медицинской химии . 58 (21): 8647–8657. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01245. ПМК 5055304 . ПМИД  26451468. 
  28. ^ Дэниелс DJ, Ленард Н.Р., Этьен CL, Лоу П.Ю., Рериг СК, Портогезе П.С. (декабрь 2005 г.). «Вызванная опиоидами толерантность и зависимость у мышей модулируется расстоянием между фармакофорами в серии двухвалентных лигандов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (52): 19208–19213. Бибкод : 2005PNAS..10219208D. дои : 10.1073/pnas.0506627102 . JSTOR  4152590. PMC 1323165 . ПМИД  16365317. 
  29. ^ Смистер Б.А., Лунцер М.М., Акгюн Э., Бейтц А.Дж., Портогезе П.С. (ноябрь 2014 г.). «Нацеливание на предполагаемые гетеромеры мю-опиоидного / метаботропного глутаматного рецептора-5 вызывает мощную антиноцицепцию на модели хронического рака костей у мышей». Европейский журнал фармакологии . 743 : 48–52. дои : 10.1016/j.ejphar.2014.09.008. ПМЦ 4259840 . ПМИД  25239072. 
  30. ^ Абрусан Г., Марш Дж. А. (2019). «Структура сайта связывания лиганда формирует сворачивание, сборку и деградацию гомомерных белковых комплексов». Журнал молекулярной биологии . 431 (19): 3871–3888. дои : 10.1016/j.jmb.2019.07.014. ПМК 6739599 . ПМИД  31306664. 
  31. ^ Абрусан Г., Марш Дж.А. (2018). «Структура сайта связывания лиганда влияет на эволюцию функций и топологии белкового комплекса». Отчеты по ячейкам . 22 (12): 3265–3276. doi :10.1016/j.celrep.2018.02.085. ПМЦ 5873459 . ПМИД  29562182. 
  32. ^ Абрусан Г., Марш Дж. А. (2019). «Структура сайта связывания лиганда формирует аллостерическую передачу сигнала и эволюцию аллостерии в белковых комплексах». Молекулярная биология и эволюция . 36 (8): 1711–1727. doi : 10.1093/molbev/msz093. ПМК 6657754 . ПМИД  31004156. 
  33. ^ Уэлш МЭ, Снайдер С.А., Стоквелл БР (июнь 2010 г.). «Привилегированные платформы для проектирования библиотек и открытия лекарств». Современное мнение в области химической биологии . 14 (3): 347–61. дои : 10.1016/j.cbpa.2010.02.018. ПМК 2908274 . ПМИД  20303320. 
  34. ^ Комбаров Р., Альтьери А., Генис Д., Кирпиченок М., Кочубей В., Ракитина Н., Титаренко З. (февраль 2010 г.). «BioCores: идентификация привилегированного структурного мотива на основе лекарств / натуральных продуктов для открытия свинца в малых молекулах». Молекулярное разнообразие . 14 (1): 193–200. doi : 10.1007/s11030-009-9157-5. PMID  19468851. S2CID  23331540.

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы, связанные с лигандами (биохимией) .