Молекулярное связывание

Притягивающее взаимодействие между двумя молекулами

Молекулярное связывание — это притягивающее взаимодействие между двумя молекулами , которое приводит к стабильной ассоциации, в которой молекулы находятся в непосредственной близости друг к другу. Оно образуется, когда атомы или молекулы связываются вместе путем обмена электронами. Оно часто, но не всегда, включает в себя некоторую химическую связь .

В некоторых случаях ассоциации могут быть довольно сильными — например, белок стрептавидин и витамин биотин имеют константу диссоциации (отражающую соотношение между связанным и свободным биотином) порядка 10−14 ^— и поэтому реакции фактически необратимы. Результатом молекулярного связывания иногда является образование молекулярного комплекса, в котором силы притяжения, удерживающие компоненты вместе, обычно нековалентны и, таким образом, обычно энергетически слабее ковалентных связей .

Молекулярное связывание происходит в биологических комплексах (например, между парами или наборами белков или между белком и небольшим молекулярным лигандом, который он связывает), а также в небиологических химических системах, например, в случаях координационных полимеров и координационных сетей, таких как металлоорганические каркасы .

Типы

Молекулярное связывание можно разделить на следующие типы: ^[1]

• Нековалентная – между двумя взаимодействующими молекулами не образуется химических связей, поэтому ассоциация полностью обратима.
• Обратимая ковалентная связь – образуется химическая связь, однако разница свободной энергии , разделяющая нековалентно связанные реагенты и связанный продукт, близка к равновесию , а барьер активации относительно низок, так что обратная реакция, которая легко разрывает химическую связь, происходит
• Необратимая ковалентная связь – образуется химическая связь, при которой продукт термодинамически гораздо более стабилен, чем реагенты, так что обратная реакция не происходит.

Связанные молекулы иногда называют «молекулярным комплексом» — этот термин обычно относится к нековалентным ассоциациям. ^[2] Нековалентные взаимодействия могут фактически стать необратимыми; например, прочно связывающиеся ингибиторы ферментов могут иметь кинетику, которая очень напоминает необратимые ковалентные ингибиторы. Среди самых прочных известных белок-белковых комплексов — комплекс между ферментом ангиогенином и ингибитором рибонуклеазы ; константа диссоциации для человеческих белков составляет 5x10−16 ^моль /л. [ ^{3] [4]} Другим биологическим примером является связывающий белок стрептавидин , который имеет необычайно высокое сродство к биотину (витамин B7/H, константа диссоциации , Kd _≈10−14 моль /л). ^{[5] В таких случаях, если изменяются} условия реакции (например, белок перемещается в среду, где концентрации биотина очень низкие, или изменяются pH или ионные условия), может быть ускорена обратная реакция. Например, взаимодействие биотина и стрептавидина можно разорвать, инкубируя комплекс в воде при температуре 70 °C, не повреждая ни одну из молекул. ^[6] Пример изменения локальной концентрации, вызывающего диссоциацию, можно найти в эффекте Бора , который описывает диссоциацию лигандов от гемоглобина в легких по сравнению с периферическими тканями. ^[5]

Некоторые взаимодействия белок-белок приводят к ковалентной связи , ^[7] а некоторые фармацевтические препараты являются необратимыми антагонистами , которые могут быть или не быть ковалентно связаны. ^[8] Открытие лекарств проходило через периоды, когда кандидаты на лекарства, которые ковалентно связываются со своими мишенями, были привлекательными, а затем их избегали; успех бортезомиба сделал кандидатов на ковалентно связывающиеся соединения на основе бора более привлекательными в конце 2000-х годов. ^{[9] [10]}

Движущая сила

Для того чтобы комплекс был стабильным, свободная энергия комплекса по определению должна быть ниже, чем у молекул, разделенных растворителем. Связывание может быть в первую очередь обусловлено энтропией (высвобождение упорядоченных молекул растворителя вокруг изолированной молекулы, что приводит к чистому увеличению энтропии системы). Когда растворителем является вода, это известно как гидрофобный эффект . В качестве альтернативы, связывание может быть обусловлено энтальпией , когда нековалентные силы притяжения, такие как электростатическое притяжение, водородные связи и силы дисперсии Ван-дер-Ваальса / Лондона, в первую очередь ответственны за образование стабильного комплекса. ^[11] Комплексы, которые имеют сильный вклад энтропии в образование, как правило, имеют слабый вклад энтальпии. Наоборот, комплексы, которые имеют сильный компонент энтальпии, как правило, имеют слабый компонент энтропии. Это явление известно как компенсация энтальпии-энтропии . ^[12]

Измерение

Прочность связи между компонентами молекулярного комплекса количественно измеряется константой связывания (K _A ), определяемой как отношение концентрации комплекса к произведению концентраций изолированных компонентов в состоянии равновесия в молярных единицах:

${\displaystyle A+B\rightleftharpoons AB:\log K_{A}=\log \left({\frac {[AB]}{[A][B]}}\right)=-pK_{A}}$

Когда молекулярный комплекс препятствует нормальному функционированию фермента , константа связывания также называется константой ингибирования (KI ₎ .

Примеры

Молекулы, которые могут участвовать в молекулярном связывании, включают белки , нуклеиновые кислоты , углеводы , липиды и небольшие органические молекулы, такие как лекарства . Следовательно, типы комплексов, которые образуются в результате молекулярного связывания, включают:

• белок–белок ^[13]
• белок– ДНК ^[14]
• белок- гормон
• белок-лекарство ^[15]

Белки, которые образуют стабильные комплексы с другими молекулами, часто называют рецепторами , а их связывающие партнеры называются лигандами . ^[16]

Смотрите также

• Рецептор (биохимия)
• Супрамолекулярная химия

Ссылки

1. Смит А. Дж., Чжан Х., Лич АГ., Хоук К. Н. (январь 2009 г.). «За пределами пикомолярного сродства: количественные аспекты нековалентного и ковалентного связывания лекарств с белками». Журнал медицинской химии . 52 (2): 225–33. doi :10.1021/jm800498e. PMC  2646787. PMID  19053779 .
2. "Определение молекулярного комплекса". Compendium of Chemical Terminology: Gold Book . International Union of Pure and Applied Chemistry. 2012-08-19. doi : 10.1351/goldbook.C01203 . Молекулярная сущность, образованная путем свободной ассоциации с участием двух или более компонентных молекулярных сущностей (ионных или незаряженных) или соответствующих химических видов. Связь между компонентами обычно слабее, чем в ковалентной связи. Термин также использовался с различными оттенками значения в разных контекстах: поэтому его лучше избегать, когда применима более явная альтернатива. В неорганической химии рекомендуется термин "координационная сущность" вместо "комплекс".
3. Papageorgiou AC, Shapiro R, Acharya KR (сентябрь 1997 г.). «Молекулярное распознавание человеческого ангиогенина ингибитором плацентарной рибонуклеазы — рентгеновское кристаллографическое исследование с разрешением 2,0 А». The EMBO Journal . 16 (17): 5162–77. doi :10.1093/emboj/16.17.5162. PMC 1170149 . PMID  9311977. 
4. Dickson KA, Haigis MC, Raines RT (2005). "Ингибитор рибонуклеазы: структура и функция". Прогресс в исследовании нуклеиновых кислот и молекулярной биологии . 80 : 349–374. doi :10.1016/S0079-6603(05)80009-1. ISBN 9780125400800. PMC  2811166 . PMID  16164979.
5. Green NM (1975). "Авидин". Достижения в области белковой химии . 29 : 85–133. doi :10.1016/s0065-3233(08)60411-8. ISBN 9780120342297. PMID  237414.
6. Holmberg A, Blomstergren A, Nord O, Lukacs M, Lundeberg J, Uhlén M (февраль 2005 г.). «Взаимодействие биотина и стрептавидина можно обратимо разорвать с помощью воды при повышенных температурах». Электрофорез . 26 (3): 501–510. doi :10.1002/elps.200410070. PMID  15690449. S2CID  16058388.
7. Westermarck J, Ivaska J, Corthals GL (июль 2013 г.). «Идентификация белковых взаимодействий, участвующих в клеточной сигнализации». Molecular & Cellular Proteomics . 12 (7): 1752–63. doi : 10.1074/mcp.R113.027771 . PMC 3708163. PMID  23481661 . 
8. Rang HP, Ritter JM (2007). Фармакология Rang и Dale (6-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Churchill Livingstone/Elsevier. стр. 19. ISBN 978-0-443-06911-6.
9. Hunter P (февраль 2009). «Совсем не скучно. Бор — это новый углерод в поисках новых кандидатов на лекарства». EMBO Reports . 10 (2): 125–8. doi :10.1038/embor.2009.2. PMC 2637326. PMID  19182828 . 
10. London N, Miller RM, Krishnan S, Uchida K, Irwin JJ, Eidam O, Gibold L, Cimermančič P, Bonnet R, Shoichet BK, Taunton J (декабрь 2014 г.). «Ковалентная стыковка больших библиотек для открытия химических зондов». Nature Chemical Biology . 10 (12): 1066–72. doi :10.1038/nchembio.1666. PMC 4232467. PMID  25344815 . 
11. Миямото С., Коллман ПА. (Сентябрь 1993 г.). «Что определяет прочность нековалентной ассоциации лигандов с белками в водном растворе?». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (18): 8402–6. Bibcode : 1993PNAS ...90.8402M. doi : 10.1073/pnas.90.18.8402 . PMC 47364. PMID  8378312. 
12. Купер А. (октябрь 1999 г.). «Термодинамический анализ биомолекулярных взаимодействий». Current Opinion in Chemical Biology . 3 (5): 557–63. doi :10.1016/S1367-5931(99)00008-3. PMID  10508661.
13. Fu H (2004). Белок-белковые взаимодействия: методы и приложения . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. ISBN 1-58829-120-0.
14. Seitz H (2007). Аналитика взаимодействий белок–ДНК (Достижения в области биохимической инженерии/биотехнологии) . Берлин: Springer. ISBN 978-3-540-48147-8.
15. Фолкерс Г., Бём Х.Дж., Шнайдер Г., Маннхольд Р., Кубиньи Х. (2003). Белково-лигандные взаимодействия от молекулярного распознавания до разработки лекарств . Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN 3-527-30521-1.
16. Klotz IM (1997). Энергетика лиганд-рецепторов: руководство для растерянных . Чичестер: John Wiley & Sons. ISBN 0-471-17626-5.