stringtranslate.com

Нирматрелвир

Рентгеновская кристаллическая структура PDB:7si9
Рентгеновская кристаллическая структура (PDB:7SI9 и 7VH8) ингибитора протеазы SARS-CoV-2 нирматрелвира, связанного с вирусным ферментом протеазы 3CLpro . Ленточная диаграмма белка с препаратом, показанным в виде палочек. Каталитические остатки (His41, Cys145) показаны в виде желтых палочек.

Нирматрелвир — противовирусный препарат, разработанный компанией Pfizer , который действует как перорально активный ингибитор 3C-подобной протеазы . [3] [4] [5] [6] [7] Он является частью комбинации нирматрелвира/ритонавира , используемой для лечения COVID-19 и продаваемой под торговой маркой Paxlovid. [8]

Разработка

Фармацевтическая

Коронавирусные протеазы расщепляют несколько участков в вирусном полипротеине , как правило, после остатков глутамина . Ранние работы с родственными человеческими риновирусами показали, что гибкая боковая цепь глутамина в ингибиторах может быть заменена жестким пирролидоном . [9] [10] Эти препараты были дополнительно разработаны до пандемии COVID-19 для других заболеваний, включая атипичную пневмонию . [11] Полезность нацеливания на протеазу 3CL в реальных условиях была впервые продемонстрирована в 2018 году, когда GC376 ( пролекарство GC373) было использовано для лечения ранее 100% летального заболевания коронавирусом кошек, инфекционного перитонита кошек , вызванного коронавирусом кошек . [12] Нирматрелвир и GC373 являются пептидомиметиками , разделяют вышеупомянутый пирролидон в положении P1 и являются конкурентными ингибиторами. Они используют нитрил и альдегид соответственно для связывания каталитического цистеина . [13] [14] Компания Pfizer исследовала две серии соединений, с нитрилом и бензотиазол-2-ил кетоном в качестве реакционной группы соответственно, и в конце концов остановилась на использовании нитрила. [15]

Нирматрелвир был разработан путем модификации более раннего клинического кандидата луфотрелвира , [16] [ необходима полная цитата ] [17] [18] который также является ковалентным ингибитором протеазы, но его активным элементом является фосфатное пролекарство гидроксикетона . Люфотрелвир необходимо вводить внутривенно, что ограничивает его использование в условиях больницы. Поэтапная модификация трипептидного пептидомиметика привела к нирматрелвиру, который подходит для перорального приема . [3] Ключевые изменения включают сокращение числа доноров водородных связей и числа вращающихся связей путем введения жесткой бициклической неканонической аминокислоты (в частности, «конденсированного циклопропильного кольца с двумя метильными группами» [15] ), которая имитирует остаток лейцина , обнаруженный в более ранних ингибиторах. Этот остаток ранее использовался в синтезе боцепревира . [19]

Трет-лейцин (сокращенно: Tle), используемый в позиции P3 нирматрелвира, был впервые идентифицирован как оптимальная неканоническая аминокислота в потенциальном препарате, нацеленном на 3C-подобную протеазу SARS-CoV-2, с использованием комбинаторной химии (технология библиотеки гибридных комбинаторных субстратов). [20] [21] Остаток, подобный лейцину, привел к потере близлежащего контакта с глутамином на 3C-подобной протеазе. [15] Чтобы компенсировать это, Pfizer попробовал добавить метансульфонамид , ацетамид и трифторацетамид, обнаружив, что из трех трифторацетамид привел к превосходной пероральной биодоступности. [15]

Химия и фармакология

Полную информацию о синтезе нирматрелвира впервые опубликовали ученые компании Pfizer.

На предпоследнем этапе синтетическая гомохиральная аминокислота соединяется с гомохиральным аминоамидом с использованием водорастворимого карбодиимида EDCI в качестве связующего агента. Полученный промежуточный продукт затем обрабатывается реагентом Берджесса , который дегидратирует амидную группу до нитрила продукта. [3]

Нирматрелвир — ковалентный ингибитор, связывающийся непосредственно с каталитическим остатком цистеина (Cys145) фермента цистеиновой протеазы . [22]

В совместном препарате нирматрелвир/ритонавир ритонавир служит для замедления метаболизма нирматрелвира посредством ингибирования фермента цитохрома , тем самым увеличивая циркулирующую концентрацию основного препарата. [23] Этот эффект также используется в терапии ВИЧ , где ритонавир используется в сочетании с другим ингибитором протеазы для аналогичного улучшения их фармакокинетики. [24]

Общество и культура

Лицензирование

В ноябре 2021 года компания Pfizer подписала лицензионное соглашение с Патентным пулом лекарственных средств, поддерживаемым Организацией Объединенных Наций, чтобы разрешить производство и продажу нирматрелвира в 95 странах. [25] Компания Pfizer заявила, что соглашение позволит местным производителям лекарств производить таблетки «с целью облегчения доступа к ним мирового населения». Сделка исключает несколько стран с крупными вспышками COVID-19, включая Бразилию, Китай, Россию, Аргентину и Таиланд. [26] [27]

Имена

Нирматрелвир — международное непатентованное название [28]

Исследовать

Исследования, которые привели к созданию нирматрелвира, начались в марте 2020 года, когда компания Pfizer официально запустила проект на своем предприятии в Кембридже, штат Массачусетс, по разработке противовирусных препаратов для лечения COVID-19. [15] В июле 2020 года химики компании Pfizer впервые смогли синтезировать нирматрелвир. [15] В сентябре 2020 года компания Pfizer завершила фармакокинетическое исследование на крысах, которое показало, что нирматрелвир можно вводить перорально. [15] Фактический синтез препарата для лабораторных исследований и клинических испытаний был проведен на предприятии Pfizer в Гротоне, штат Коннектикут . [29]

В феврале 2021 года компания Pfizer начала первое клиническое исследование I фазы препарата PF-07321332 (нирматрелвир) [30] в своем клиническом исследовательском подразделении в Нью-Хейвене, штат Коннектикут . [29]

Исследование, опубликованное в марте 2023 года, показало, что лечение нирматрелвиром в течение пяти дней после первичного инфицирования снижает риск длительного течения COVID по сравнению с пациентами, которые не получали Паксловид. [31]

Исследование 2024 года показало, что «время до устойчивого облегчения всех признаков и симптомов COVID-19 существенно не различалось между участниками, получавшими нирматрелвир-ритонавир, и теми, кто получал плацебо». [32]

Ссылки

  1. ^ "Обновления базы данных по назначению лекарств во время беременности". Управление по контролю за терапевтическими товарами (TGA) . 12 мая 2022 г. Архивировано из оригинала 3 апреля 2022 г. Получено 13 мая 2022 г.
  2. ^ "Уведомление: Нирматрелвир (COVID-19) добавлен в список рецептурных препаратов (PDL)". Министерство здравоохранения Канады . 17 января 2022 г. Архивировано из оригинала 29 мая 2022 г. Получено 29 мая 2022 г.
  3. ^ abcd Owen DR, Allerton CM, Anderson AS, Aschenbrenner L, Avery M, Berritt S, et al. (Ноябрь 2021 г.). «Пероральный ингибитор Mpro SARS-CoV-2, клинический кандидат для лечения COVID-19». Science . 374 (6575): 1586–1593. Bibcode :2021Sci...374.1586O. doi : 10.1126/science.abl4784 . PMID  34726479. S2CID  240422219.
  4. ^ Шимшек-Явуз С, Комсуоглу Челикюрт FI (август 2021 г.). «Противовирусное лечение COVID-19: обновленная информация». Турецкий журнал медицинских наук . 51 (СИ-1): 3372–3390. дои : 10.3906/sag-2106-250. ПМЦ 8771049 . PMID  34391321. S2CID  237054672. 
  5. ^ Ахмад Б., Батул М., Айн Кью, Ким М.С., Чой С. (август 2021 г.). «Изучение механизма связывания ингибитора протеазы SARS-CoV-2 PF-07321332 с помощью молекулярной динамики и моделирования свободной энергии связывания». Международный журнал молекулярных наук . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . PMC 8430524. PMID  34502033 . 
  6. ^ «Pfizer объявляет о дополнительных результатах исследования фазы 2/3, подтверждающих надежную эффективность нового перорального противовирусного препарата для лечения COVID-19 в снижении риска госпитализации или смерти» (пресс-релиз). Pfizer . 14 декабря 2021 г. Архивировано из оригинала 26 декабря 2021 г. Получено 25 декабря 2021 г. – через Business Wire.
  7. ^ Vandyck K, Deval J (август 2021 г.). «Соображения относительно открытия и разработки ингибиторов цистеиновой протеазы 3-химотрипсина, нацеленных на инфекцию SARS-CoV-2». Current Opinion in Virology . 49 : 36–40. doi : 10.1016/j.coviro.2021.04.006. PMC 8075814. PMID  34029993 . 
  8. ^ "Paxlovid-nirmatrelvir and ritonavir kit". DailyMed . Архивировано из оригинала 31 декабря 2021 г. Получено 30 декабря 2021 г.
  9. ^ Anand K, Ziebuhr J, Wadhwani P, Mesters JR, Hilgenfeld R (июнь 2003 г.). «Структура основной протеиназы коронавируса (3CLpro): основа для разработки препаратов против атипичной пневмонии». Science . 300 (5626): 1763–1767. Bibcode :2003Sci...300.1763A. doi : 10.1126/science.1085658 . PMID  12746549. S2CID  13031405.
  10. ^ Dragovich PS, Prins TJ, Zhou R, Webber SE, Marakovits JT, Fuhrman SA и др. (апрель 1999 г.). «Структурно-ориентированное проектирование, синтез и биологическая оценка необратимых ингибиторов протеазы 3C человеческого риновируса. 4. Включение фрагментов лактама P1 в качестве замен L-глутамина». Journal of Medicinal Chemistry . 42 (7): 1213–1224. doi :10.1021/jm9805384. PMID  10197965.
  11. ^ Pillaiyar T, Manickam M, Namasivayam V, Hayashi Y, Jung SH (июль 2016 г.). «Обзор ингибиторов протеазы 3CL тяжелого острого респираторного синдрома-коронавируса (SARS-CoV): пептидомиметики и химиотерапия малыми молекулами». Журнал медицинской химии . 59 (14): 6595–6628. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01461. PMC 7075650. PMID  26878082 . 
  12. ^ Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC и др. (апрель 2018 г.). «Эффективность ингибитора протеазы типа 3C при лечении различных форм приобретенного инфекционного перитонита у кошек». Журнал Feline Medicine and Surgery . 20 (4): 378–392. doi : 10.1177/1098612X17729626 . PMC 5871025. PMID  28901812 . 
  13. ^ Halford B (7 апреля 2021 г.). «Pfizer представляет свой пероральный ингибитор SARS-CoV-2». Chemical & Engineering News . 99 (13): 7. doi :10.47287/cen-09913-scicon3. S2CID  234887434.
  14. ^ Vuong W, Khan MB, Fischer C, Arutyunova E, Lamer T, Shields J и др. (август 2020 г.). «Лекарство от кошачьего коронавируса ингибирует основную протеазу SARS-CoV-2 и блокирует репликацию вируса». Nature Communications . 11 (1): 4282. doi : 10.1038/s41467-020-18096-2 . PMC 7453019 . PMID  32855413. 
  15. ^ abcdefg Halford B (14 января 2022 г.). «Как ученые Pfizer превратили старое лекарственное средство в противовирусное средство от COVID-19: за кулисами кампании медицинской химии, которая привела к появлению таблетки Paxlovid». Chemical & Engineering News . Vol. 100, no. 3. Архивировано из оригинала 14 января 2022 г. . Получено 14 января 2022 г. .
  16. ^ Номер клинического исследования NCT04535167 для «Первого исследования на людях по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики после однократной восходящей и многократной восходящей дозы PF-07304814 у госпитализированных участников с COVID-19» на ClinicalTrials.gov
  17. ^ Борас Б., Джонс Р.М., Энсон Б.Дж., Аренсон Д., Ашенбреннер Л., Баковски МА. и др. (2021). «Доклиническая характеристика внутривенного ингибитора протеазы коронавируса 3CL для потенциального лечения COVID19». Nature Communications . 12 (1): 6055. Bibcode : 2021NatCo..12.6055B. doi : 10.1038/s41467-021-26239-2. PMC 8523698. PMID  34663813 . 
  18. ^ Галли М, Мильяно Ф, Фазано В, Сильвани А, Пассарелла Д, Цитарелла А (2024). «Нирмарелвир: от открытия к современным и альтернативным синтетическим подходам». Процессы . 12 (6): 1242. дои : 10.3390/pr12061242 .
  19. ^ Njoroge FG, Chen KX, Shih NY, Piwinski JJ (январь 2008 г.). «Проблемы в современном открытии лекарств: исследование случая боцепревира, ингибитора протеазы вируса гепатита С для лечения инфекции вируса гепатита С». Accounts of Chemical Research . 41 (1): 50–59. doi :10.1021/ar700109k. PMID  18193821. S2CID  2629035.
  20. ^ Poreba M, Salvesen GS, Drag M (октябрь 2017 г.). «Синтез библиотеки субстратов пептида HyCoSuL для анализа специфичности субстрата протеазы». Nature Protocols . 12 (10): 2189–2214. doi :10.1038/nprot.2017.091. PMID  28933778. S2CID  23895951. Архивировано из оригинала 27 декабря 2021 г. . Получено 25 декабря 2021 г. .
  21. ^ Rut W, Groborz K, Zhang L, Sun X, Zmudzinski M, Pawlik B и др. (октябрь 2020 г.). «Ингибиторы M-про-фактора SARS-CoV-2 и зонды на основе активности для визуализации образцов пациентов». Nature Chemical Biology . 17 (2): 222–228. doi : 10.1038/s41589-020-00689-z . PMID  33093684. S2CID  224827220.
  22. ^ Pavan M, Bolcato G, Bassani D, Sturlese M, Moro S (декабрь 2021 г.). «Supervised Molecular Dynamics (SuMD) Insights into the mechanism of action of SARS-CoV-2 main protease inhibition PF-07321332». Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 36 (1): 1646–1650. doi : 10.1080 /14756366.2021.1954919. PMC 8300928. PMID  34289752. 
  23. ^ Woodley M (19 октября 2021 г.). «Каково потенциальное новое лечение COVID в Австралии?». Newsgp . Архивировано из оригинала 5 ноября 2021 г. Получено 6 ноября 2021 г.
  24. ^ Hull MW, Montaner JS (апрель 2011 г.). «Ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, в терапии ВИЧ». Annals of Medicine . 43 (5): 375–388. doi :10.3109/07853890.2011.572905. PMID  21501034. S2CID  21400449.
  25. ^ «Pfizer и Патентный пул лекарственных средств (MPP) подписали лицензионное соглашение на препарат-кандидат на пероральное противовирусное лечение COVID-19 с целью расширения доступа в странах с низким и средним уровнем дохода» (пресс-релиз). Pfizer . 16 ноября 2021 г. Архивировано из оригинала 17 ноября 2021 г. Получено 17 ноября 2021 г. – через Business Wire.
  26. ^ "Covid-19: Pfizer разрешит развивающимся странам производить свои лечебные таблетки". BBC News . 16 ноября 2021 г. Архивировано из оригинала 16 ноября 2021 г. Получено 17 ноября 2021 г.
  27. ^ «Pfizer разрешит производить и продавать дешево свои таблетки от COVID в бедных странах». The New York Times . 16 ноября 2021 г. Архивировано из оригинала 17 ноября 2021 г. Получено 17 ноября 2021 г.
  28. ^ Всемирная организация здравоохранения (2022). «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН): рекомендуемые МНН: список 88». WHO Drug Information . 36 (3). hdl : 10665/363551 .
  29. ^ ab Green R (23 декабря 2021 г.). «Ученые Pfizer в Гротоне сыграли решающую роль в разработке новой таблетки от COVID-19». The Hartford Courant . Архивировано из оригинала 15 января 2022 г. Получено 15 января 2022 г.
  30. ^ Номер клинического исследования NCT04756531 для «Исследования PF-07321332 на здоровых участниках» на ClinicalTrials.gov
  31. ^ Xie Y, Choi T, Al-Aly Z (март 2023 г.). «Связь лечения нирматрелвиром и риском состояния после COVID-19». JAMA Internal Medicine . 183 (6): 554–564. doi :10.1001/jamainternmed.2023.0743. PMC 10037200. PMID  36951829 . 
  32. ^ Hammond J, Fountaine RJ, Yunis C, Fleishaker D, Almas M, Bao W и др. (апрель 2024 г.). «Нирматрелвир для вакцинированных или невакцинированных взрослых амбулаторных пациентов с COVID-19». The New England Journal of Medicine . 390 (13): 1186–1195. doi : 10.1056/NEJMoa2309003. PMC 11156287. PMID  38598573 .