Биластин — антигистаминный препарат, используемый для лечения крапивницы ( крапивницы ), аллергического ринита и зудящих воспаленных глаз ( аллергического конъюнктивита ), вызванных аллергией. [6] Это антигистаминный препарат второго поколения , который действует путем селективного ингибирования рецептора гистамина H1 , предотвращая эти аллергические реакции. [7] Биластин обладает эффективностью, аналогичной цетиризину , фексофенадину и дезлоратадину . [8]
Биластин одобрен в Европейском союзе, Канаде и Австралии для симптоматического лечения аллергического конъюнктивита и крапивницы. [9] По состоянию на 2023 год он оставался неодобренным для любого использования в Соединенных Штатах, [10] хотя Hikma Pharmaceuticals согласилась в 2021 году начать процесс одобрения FDA . [11]
Доказательства показали, что биластин эффективен при лечении кожных и глазных симптомов аллергических реакций, улучшая качество жизни пациента . [8] [12] Биластин соответствует критериям лечения аллергического ринита , опубликованным Европейской академией аллергии и клинической иммунологии (EAACI) и инициативой «Аллергический ринит и его влияние на астму» (ARIA). [12]
Клиническая эффективность биластина при лечении аллергического ринита (АР) и крапивницы была оценена в 10 клинических испытаниях с участием более 4600 пациентов. В каждом исследовании биластин сравнивался с плацебо и другим антигистаминным препаратом второго поколения с установленной эффективностью (активный компаратор).
Исследования SAR были двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, в параллельных группах с участием пациентов мужского и женского пола старше 12 лет с симптоматическим заболеванием в начале исследования. Назальные симптомы (чихание, ринорея , зуд в носу и заложенность) оценивались как до лечения, так и во время периода лечения ежедневно. Неназальные симптомы (зуд глаз, слезотечение глаз, зуд в ухе и небе) также оценивались по шкале от 0 до 3, так что общий балл симптомов (TSS) и другие связанные параметры могли четко отражать ежедневное развитие SAR у каждого пациента и группы лечения. Также оценивались такие параметры, как качество жизни и дискомфорт, и таким же образом регистрировались тип и частота AE, переносимость и общая безопасность лечения. В этих исследованиях SAR ежедневный пероральный прием биластина в течение 14 дней оказался таким же эффективным, как прием цетиризина и дезлоратадина. [13]
Обзорная статья оценивала данные испытаний, в которых подробно описывалась эффективность биластина в моделях кожи и крапивнице, чтобы оценить, имеет ли биластин оптимальный профиль для повышения дозы при крапивнице. Авторы пришли к выводу, что биластин имеет превосходный профиль как эффективности, так и безопасности, хотя необходимы контролируемые клинические испытания для сравнения эффективности биластина в реальном исследовании повышения дозы у пациентов с крапивницей, уделяя особое внимание контролю зуда. [14]
Биластин выпускается в форме таблеток, которые принимаются внутрь ( PO ), и их следует проглатывать целиком, запивая водой. Биластин не следует принимать во время еды, а также в течение 1 часа до или 2 часов после еды, так как это может снизить его эффективность. Австралийские рекомендации по дозировке Аллертина дают максимальную дозу 20 мг (одна таблетка) в день по мере необходимости ( PRN ). [15] Изменение дозы не требуется при печеночной или почечной недостаточности. [15]
Хотя начало его действия различается в зависимости от состава, биластин обычно начинает действовать в течение 30–60 минут. [8] Его следует принимать только детям старше 4 лет и взрослым, а также лицам старше 12 лет для Аллертина. [12] [15]
Токсичность биластина, исследованная в доклинических токсикологических исследованиях на мышах, крысах и собаках после перорального и внутривенного введения, не показала смертности, наблюдаемой после перорального введения больших доз. После внутривенного введения значения LD50 (летальная доза для 50% животных) составили 33 и 45–75 мг/кг у мышей и крыс соответственно. Никаких признаков токсичности не наблюдалось ни в одном органе после массивной передозировки биластина, как перорально (у мышей, крыс и собак), так и внутривенно (у крыс и собак) в течение 4 недель. В исследованиях, проведенных на крысах, мышах и кроликах, не было выявлено никаких эффектов на фертильность, никаких тератогенных или мутагенных эффектов и никакого явного канцерогенного потенциала. [16]
В клинических исследованиях биластин оказался хорошо переносимым, с профилем побочных эффектов, аналогичным профилю плацебо у здоровых добровольцев, пациентов с АР и с хронической идиопатической крапивницей . Хотя профиль переносимости биластина и левоцетиризина или дезлоратадина был очень схожим, [17] биластин переносился заметно лучше, чем цетиризин в клиническом анализе при САР, с меньшим количеством побочных эффектов в группе биластина. В клинических испытаниях с биластином не наблюдалось никаких антихолинергических побочных эффектов. В ходе исследования не было зарегистрировано никаких серьезных побочных эффектов, и не было никаких клинически значимых изменений в показателях жизнедеятельности, электрокардиографии (ЭКГ) или лабораторных тестах. Фармакокинетические/фармакодинамические профили и исследования в особых группах населения показывают, что корректировка дозы биластина не требуется у пожилых пациентов или при хронических заболеваниях печени или хронических заболеваниях почек .
Клиническая безопасность биластина для сердца была оценена во многих проведенных клинических испытаниях [17] [18] [19] (более 3500 пациентов, получавших лечение биластином) и в исследовании фазы I (полное исследование QT/QTc), разработанном в соответствии с руководством ICH E14 и самыми строгими требованиями Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). [20] При анализе данных электрокардиограмм (ЭКГ) из всех исследований фазы I не было выявлено никаких существенных изменений ни в одном из параметров после введения биластина в однократных дозах (до 11 раз превышающих терапевтическую дозу), ни в многократных дозах (до 10 раз превышающих терапевтическую дозу). Исследования фазы II и III по АР и крапивнице (включая открытую фазу продления в 12 месяцев) не выявили изменений в ЭКГ или значительного удлинения интервала QTc после введения биластина 20 мг.
Исследование Thorough QT/QTc было разработано для оценки влияния на интервал QT/QTc как терапевтической дозы (20 мг), так и 100 мг биластина, а также совместного приема терапевтической дозы с обычными дозами кетоконазола (400 мг/день), ингибитора метаболизма и транспортной системы, зависимой от P-gP. Было подтверждено, что биластин 20 и 100 мг, вводимый в течение 4 дней, не вызывает значительных изменений продолжительности интервала QT/QTc ни у одного из пациентов. [19] [20] Аналогичным образом, совместное введение биластина 20 мг и кетоконазола 400 мг не приводит к значительному удлинению интервала QT/QTc, приписываемому биластину.
Доклинические данные предполагают возможность взаимодействия между биластином и лекарственными средствами или продуктами питания, которые являются ингибиторами или индукторами P-гликопротеинов . Совместное введение биластина и грейпфрутового сока (известный активатор транспорта лекарств, опосредованный P-гликопротеином) значительно снизило системное воздействие биластина. [21] Это взаимодействие обусловлено известным эффектом флавоноидов грейпфрута на кишечные транспортные системы, такие как P-гликопротеины и органический анион-транспортный пептид (OATP). [22]
Биластин связывается с мозжечковыми гистаминовыми H1-рецепторами морской свинки (Ki=44 нМ) и с человеческими рекомбинантными гистаминовыми H1-рецепторами (Ki=64 нМ) со сродством, сопоставимым с таковым астемизола и дифенгидрамина , и превосходит цетиризин в три раза и фексофенадин в пять раз (Коркостеги). В различных мышиных моделях биластин при пероральном приеме противодействует эффектам гистамина дозозависимым образом, с эффективностью, аналогичной цетиризину и в 5,5–10 раз большей, чем у фексофенадина. [23]
Доклинические исследования демонстрируют сродство и специфичность биластина к гистаминовым H1-рецепторам по сравнению с другими подтипами гистаминовых рецепторов и другими 30 рецепторами из различных аминов. Эксперименты in vivo подтвердили антигистаминную и противоаллергическую активность, которая была по крайней мере сопоставима с активностью других H1-антигистаминов второго поколения, таких как цетиризин. [8] [13]
Биластин быстрее всего всасывается при отсутствии пищи и достигает средней пиковой концентрации в плазме 220 нг/мл примерно через 1 ч после однократного и многократного приема. [24] Всасывание снижается при приеме жирного завтрака или фруктового сока, а предполагаемая глобальная пероральная биодоступность составляет приблизительно 60%. [24] Биластин имеет линейную фармакокинетику в диапазоне доз 2,5–220 мг у здоровых взрослых людей без признаков накопления после 14 дней лечения. [24]
Распределение биластина имеет кажущийся объем распределения 1,29 л/кг, период полувыведения 14,5 ч и связывание с белками плазмы 84–90%. [25]
Биластин является периферически селективным препаратом , и это, как полагают, связано с ограниченным поглощением мозгом , вызванным связыванием с P-гликопротеином . [26] [27]
Биластин не подвергается значительному метаболизму в организме человека и в значительной степени выводится в неизмененном виде как с мочой, так и с калом – треть и две трети введенной дозы соответственно, согласно исследованию баланса массы фазы I с радиоактивно меченым биластином. [28] Биластин нелегко проникает через гематоэнцефалический барьер и не метаболизируется печенью. [24] Девяносто шесть процентов введенной дозы выводится в течение 24 часов. [24]
Что касается его антигистаминного эффекта, то пероральные дозы биластина в 20 мг в день, измеряемые как площадь поверхности кожи с волдырями и покраснениями в течение 24 часов, способны ингибировать 50% площади поверхности – в течение всего интервала приема. [24]
Биластин, или 2-[4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил) бензимидазол-2-ил] пиперидин-1-ил] этил] фенил]-2-метилпропионовая кислота, представляет собой молекулу с молекулярной массой 463,6 дальтон и химической структурой, аналогичной пиперидинил-бензимидазолу. [24] Таким образом, биластин можно отнести к той же химической группе, что и многие новые антигистаминные препараты на рынке, хотя он не является структурно производным и не является метаболитом или энантиомером любого из них, а представляет собой оригинальную молекулу, разработанную с целью выполнения всех требований антигистаминного препарата второго поколения . [24]
Клинические исследования с использованием различных дозировок проводились на гистамин-индуцированной реакции волдыря и покраснения в течение 24-часового периода по сравнению с однократной пероральной дозой цетиризина 10 мг . [24] Результаты этого исследования показали, что биластин был по крайней мере столь же эффективен, как цетиризин, в снижении эффектов, опосредованных гистамином, у здоровых добровольцев. Примечательно, что 20 и 50 мг биластина снижали реакцию волдыря и покраснения быстрее, чем цетиризин. [24]
