stringtranslate.com

Метаболизм пиримидина

Биосинтез пиримидинов происходит как в организме, так и посредством органического синтеза. [1]

De novoбиосинтез пиримидина

Биосинтез пиримидина de Novo катализируется тремя генными продуктами CAD, DHODH и UMPS. Первые три фермента процесса кодируются одним и тем же геном в CAD , который состоит из карбамоилфосфатсинтетазы II , аспартаткарбамоилтрансферазы и дигидрооротаза . Дигидрооротатдегидрогеназа (DHODH) в отличие от CAD и UMPS является монофункциональным ферментом и локализуется в митохондриях. UMPS является бифункциональным ферментом, состоящим из оротатфосфорибозилтрансферазы (OPRT) и оротидинмонофосфатдекарбоксилазы (OMPDC) . Оба, CAD и UMPS, локализуются вокруг митохондрий, в цитозоле. [6] У грибов существует похожий белок, но у него отсутствует функция дигидрооротазы: другой белок катализирует второй этап.

У других организмов ( бактерий , архей и других эукариот ) первые три шага выполняются тремя разными ферментами. [7]

Катаболизм пиримидина

Пиримидины в конечном итоге катаболизируются (расщепляются) до CO 2 , H 2 O и мочевины . Цитозин может быть расщеплен до урацила , который далее может быть расщеплен до N-карбамоил-β-аланина , а затем до бета-аланина , CO 2 и аммиака бета -уреидопропионазой . Тимин расщепляется до β-аминоизобутирата , который далее может быть расщеплен на промежуточные продукты, в конечном итоге приводящие к циклу лимонной кислоты .

β-аминоизобутират действует как приблизительный индикатор скорости оборота ДНК . [8]

Регуляция биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов

Через отрицательное ингибирование обратной связи конечные продукты UTP и UDP не позволяют ферменту CAD катализировать реакцию у животных. Наоборот, PRPP и ATP действуют как положительные эффекторы, которые усиливают активность фермента. [9]

Фармакотерапия

Фармакологическое регулирование метаболизма пиримидина имеет терапевтическое применение и может применяться при лечении рака. [10]

Ингибиторы синтеза пиримидина используются при активном умеренном или тяжелом ревматоидном артрите и псориатическом артрите , а также при рассеянном склерозе . Примерами являются лефлуномид и терифлуномид (активный метаболит лефлуномида).

Пребиотический синтез пиримидиновых нуклеотидов

Чтобы понять, как возникла жизнь , необходимо знание химических путей, которые позволяют формировать ключевые строительные блоки жизни в вероятных пребиотических условиях . Гипотеза мира РНК утверждает, что в первичном бульоне существовали свободно плавающие пиримидиновые и пуриновые рибонуклеотиды , фундаментальные молекулы, которые объединяются последовательно, образуя РНК . Сложные молекулы, такие как РНК, должны были возникнуть из относительно небольших молекул, реакционная способность которых регулировалась физико-химическими процессами. РНК состоит из пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов, оба из которых необходимы для надежной передачи информации, и, следовательно, естественного отбора и дарвиновской эволюции . Беккер и др. показали, как пиримидиновые нуклеозиды могут быть синтезированы из небольших молекул и рибозы , движимые исключительно циклами «влажность-сухость». [11]

Ссылки

  1. ^ Алькахтани, Саад Саид; Колтай, Томас; Ибрагим, Мунтасер Э.; Башир, Адиль Х.Х.; Алхуфи, Сари Т.С.; Ахмед, Самрейн Б.М.; Мольфетта, Дарья Ди; Карвалью, Тьяго, Массачусетс; Кардоне, Роза Анджела; Решкин, Стефан Джоэл; Хифни, Абдельхамид; Ахмед, Мохамед Э.; Альфарук, Халид Омер (6 июля 2022 г.). «Роль pH в регулировании синтеза пиримидина при раке». Журнал ксенобиотиков . 12 (3): 158–180. дои : 10.3390/jox12030014 . ПМЦ  9326563 .
  2. ^ abc "Ген Энтреза: CAD карбамоилфосфатсинтетаза 2, аспартаттранскарбамилаза и дигидрооротаза".
  3. ^ "Ген Энтреза: DHODH дигидрооротатдегидрогеназа".
  4. ^ ab "Ген Энтреза: UMPS уридинмонофосфатсинтетаза".
  5. ^ "Ген Энтреза: UCK2 уридин-цитидинкиназа 2".
  6. ^ Читракар И, Ким-Холзапфель ДМ, Чжоу В, Френч ДжБ (март 2017). «Структуры высшего порядка в метаболизме пуринов и пиримидинов». Журнал структурной биологии . 197 (3): 354–364. doi :10.1016/j.jsb.2017.01.003. PMID  28115257.
  7. ^ Garavito MF, Narváez-Ortiz HY, Zimmermann BH (май 2015 г.). «Метаболизм пиримидина: динамические и универсальные пути у патогенов и клеточного развития». Журнал генетики и геномики = Yi Chuan Xue Bao . 42 (5): 195–205. doi :10.1016/j.jgg.2015.04.004. PMID  26059768.
  8. ^ Nielsen HR, Sjolin KE, Nyholm K, Baliga BS, Wong R, Borek E (июнь 1974 г.). «Бета-аминоизомасляная кислота, новый зонд для метаболизма ДНК и РНК в нормальной и опухолевой ткани». Cancer Research . 34 (6): 1381–4. PMID  4363656.
  9. ^ Джонс М. Э. (июнь 1980 г.). «Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов у животных: гены, ферменты и регуляция биосинтеза UMP». Annual Review of Biochemistry . 49 (1): 253–79. doi :10.1146/annurev.bi.49.070180.001345. PMID  6105839.
  10. ^ Алькахтани, Саад Саид; Колтай, Томас; Ибрагим, Мунтасер Э.; Башир, Адиль Х.Х.; Алхуфи, Сари Т.С.; Ахмед, Самрейн Б.М.; Мольфетта, Дарья Ди; Карвалью, Тьяго, Массачусетс; Кардоне, Роза Анджела; Решкин, Стефан Джоэл; Хифни, Абдельхамид; Ахмед, Мохамед Э.; Альфарук, Халид Омер (6 июля 2022 г.). «Роль pH в регулировании синтеза пиримидина при раке». Журнал ксенобиотиков . 12 (3): 158–180. дои : 10.3390/jox12030014 . ПМЦ 9326563 . 
  11. ^ Becker S, Feldmann J, Wiedemann S, Okamura H, Schneider C, Iwan K, Crisp A, Rossa M, Amatov T, Carell T (октябрь 2019 г.). «Единый пребиотически правдоподобный синтез рибонуклеотидов пиримидиновой и пуриновой РНК». Science . 366 (6461): 76–82. doi :10.1126/science.aax2747. PMID  31604305.

Внешние ссылки