Синдром дефицита GLUT1 , также известный как GLUT1-DS , болезнь Де Виво или синдром дефицита переносчика глюкозы 1-го типа, является аутосомно- доминантным генетическим нарушением обмена веществ, связанным с дефицитом GLUT1 , белка, который переносит глюкозу через гематоэнцефалический барьер. [1] Синдром дефицита переносчика глюкозы 1-го типа имеет предполагаемую частоту рождения от 1 на 90 000 [2] до 1 на 24 300. [3] Такая частота рождения соответствует предполагаемой распространенности от 3000 до 7000 в США [2]
Дефицит GLUT1 характеризуется рядом признаков и симптомов, включая задержки умственного и двигательного развития, инфантильные судороги, резистентные к противосудорожным препаратам, атаксию , дистонию , дизартрию , опсоклонус , спастичность , другие пароксизмальные неврологические явления и иногда замедление роста головы, также известное как микроцефалия . Наличие и тяжесть симптомов значительно различаются у разных пораженных людей. У людей с расстройством обычно наблюдаются частые судороги (эпилепсия), часто начинающиеся в первые месяцы жизни. У новорожденных первым признаком расстройства могут быть непроизвольные движения глаз, которые быстрые и нерегулярные. [4] Обычно пациенты начинают испытывать судороги в возрасте от трех до шести месяцев, но некоторые возникают гораздо позже. [5] Могут возникать и другие типы судорог, включая генерализованные тонико-клонические, фокальные, миоклонические, атипичные абсансы, атонические или неклассифицированные. [5]
Матери младенцев с этим расстройством обычно имеют без осложнений беременность и роды, при этом ребенок выглядит нормальным и находится в пределах типичных диапазонов веса и роста при рождении. Младенцы с синдромом дефицита GLUT1 имеют нормальный размер головы при рождении, но рост мозга и черепа происходит медленно, в тяжелых случаях приводя к аномально маленькому размеру головы ( микроцефалия ). [4] Обычно приступы начинаются в возрасте от одного до четырех месяцев в 90% случаев с аномальными движениями глаз и эпизодами апноэ, предшествующими началу приступов в некоторых случаях. [6] Приступы обычно сложные вначале и позже становятся более генерализованными. Частота приступов различна, и история снижения частоты во время кетоза может подсказать диагноз. По оценкам, у 10% людей с дефицитом Glut 1 не бывает приступов, и симптомы, как правило, менее выражены в этих случаях. [7] У большинства этих неэпилептических случаев все равно будет наблюдаться задержка развития, интеллектуальная задержка и двигательные расстройства, такие как атаксия, альтернирующая гемиплегия или дистония. [7]
Некоторые симптомы могут присутствовать постоянно (например, трудности при ходьбе), в то время как другие признаки могут появляться и исчезать (например, судороги или нарушение равновесия). [8] Эти результаты можно сгруппировать по трем основным областям: познание, поведение и движение. [8]
Синдром может вызывать инфантильные судороги, резистентные к противосудорожным препаратам, задержку развития, приобретенную микроцефалию и неврологические проявления, включая спастичность, гипотонию и атаксию. [9] Частота, тяжесть и типы судорог могут значительно различаться у пациентов с дефицитом GLUT1 и не обязательно соответствуют тяжести других симптомов. Большинство судорог у пациентов с дефицитом GLUT1 нелегко поддаются лечению противосудорожными препаратами. У меньшинства пациентов с дефицитом GLUT1 (примерно 10%) судороги не наблюдаются. [5] Когнитивные симптомы часто становятся очевидными по мере задержки этапов развития. Когнитивные дефициты варьируются от незначительных трудностей в обучении до серьезных интеллектуальных нарушений. Часто нарушаются речь и язык. [5] Поведенческие симптомы влияют на отношения с другими людьми и могут включать в себя короткую продолжительность концентрации внимания, неподатливость и задержки в достижении поведения, соответствующего возрасту. Однако общительность со сверстниками является сильной стороной пациентов с дефицитом GLUT1. [5] Двигательные симптомы связаны с качеством двигательных функций. Ходьба может быть замедленной или затрудненной из-за скованности ног (спастичность), плохого равновесия (атаксия) или искривленной осанки (дистония). Нарушения мелкой моторики могут влиять на качество речи и манипулятивные навыки, такие как письмо. Эти нарушения могут быть постоянными или прерывистыми (пароксизмальными). [5] Также может присутствовать пароксизмальная дискинезия, вызванная физическими упражнениями (ПЭП). [10] Другие прерывистые симптомы могут включать головные боли, спутанность сознания и потерю энергии. Могут возникать эпизоды спутанности сознания, недостатка энергии/выносливости и/или мышечные подергивания, особенно в периоды без еды. [7] У некоторых молодых пациентов время от времени возникают аномальные движения глаз, которые могут напоминать опсоклонус или нистагм. [5] Быстрые движения глаз, которые демонстрируют некоторые пациенты с Glut 1, являются быстрыми, разнонаправленными, и часто наблюдается движение головы в том же направлении, что и движение глаз. [11] Эти аномальные движения глаз недавно были названы аберрантными саккадами взгляда. [11] У некоторых пациентов может наблюдаться гемиплегия или перемежающаяся прерывистая гемиплегия, которая может напоминать симптомы инсульта. [12] Еще одной характеристикой дефицита GLUT1 является то, что симптомы чувствительны к пище (например, симптомы, которые могут временно улучшаться при приеме углеводов), и симптомы могут ухудшаться утром и сразу после пробуждения. [5]Все симптомы могут усугубляться или провоцироваться такими факторами, как голод, усталость, жара, беспокойство и болезнь. Симптоматическая картина для каждого пациента может развиваться и меняться с течением времени, поскольку дети с дефицитом GLUT1 растут и развиваются в подростковом возрасте и во взрослом возрасте. [5] Данные о Glut1DS у взрослых только появляются. [13] Изменения симптоматики с течением времени включают сдвиг от эпилепсии с младенческим-детским началом к расстройствам движения с подростковым-взрослым началом, включая PED.
Белок GLUT1, который транспортирует глюкозу через гематоэнцефалический барьер, кодируется геном SLC2A1, расположенным на хромосоме 1. [8]
При синдроме дефицита GLUT1 один из двух генов поврежден мутацией и производится недостаточное количество белка. В результате недостаточное количество глюкозы проходит через гематоэнцефалический барьер. Менее функциональный белок GLUT1 снижает количество глюкозы, доступной клеткам мозга, что влияет на развитие и функционирование мозга. [14] Поскольку глюкоза является основным источником топлива для мозга, у пациентов с дефицитом GLUT1 недостаточно клеточной энергии для обеспечения нормального роста и функционирования мозга. [8]
Около 90% случаев синдрома дефицита GLUT1 являются мутациями de novo гена SLC2A1 (мутация, отсутствующая у родителей, но присутствующая в одной из двух копий гена у ребенка), хотя она может передаваться по наследству. [15]
Дефицит Glut 1 может наследоваться аутосомно-доминантным путем. Человек с синдромом дефицита GLUT1 имеет 50% вероятность передать измененный ген SLC2A1 своему потомству. [16]
В исследовании, посвященном срезам мозга мышей GLUT1, было обнаружено, что физиологическая концентрация глюкозы является модулятором частотных колебаний и менее частых 30–50 Гц или гамма-колебаний. [17]
Ранняя диагностика имеет решающее значение для начала лечения на важных ранних стадиях развития мозга. Чтобы поставить правильный диагноз, важно знать различные симптомы дефицита GLUT1 и то, как эти симптомы развиваются с возрастом. [18]
Дефицит GLUT1 диагностируется на основании клинических признаков в сочетании с определением концентрации глюкозы в спинномозговой жидкости и/или генетическим анализом с помощью люмбальной пункции (спинномозговой пункции). [13] Низкое значение глюкозы в спинномозговой жидкости (<2,2 ммоль/л) или сниженное соотношение глюкозы в спинномозговой жидкости к плазме (<0,4) указывают на дефицит GLUT1. Генетическая мутация в гене SLC2A1 также подтверждает диагноз, хотя мутации не были выявлены примерно у 15% пациентов с дефицитом GLUT1. [19] Высокоспециализированный лабораторный тест, называемый анализом поглощения эритроцитов, может подтвердить дефицит GLUT1, но он недоступен в продаже. [20]
Противосудорожные препараты, как правило, неэффективны, поскольку они не обеспечивают питанием истощенный мозг. [8]
После постановки диагноза обычно рекомендуется кетогенная диета под наблюдением врача, поскольку она может помочь контролировать приступы. [21] Кетогенная диета является современным стандартом лечения, при этом у 80% пациентов наблюдается снижение приступов более чем на 90% [13] и улучшение некоторых двигательных расстройств примерно у двух третей пациентов с дефицитом GLUT1. [18] Также имеются некоторые свидетельства некоторых когнитивных преимуществ для пациентов с дефицитом GLUT1 на кетогенной диете, и большинство родителей сообщают об улучшении энергии, бдительности, равновесия, координации и концентрации, [18] особенно, если диета начинается в раннем детстве.
Кетогенная диета — это диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием белков и углеводов, при этом до 90% калорий получаются из жиров. Поскольку диета содержит мало углеводов, организм получает мало глюкозы, обычно основного источника энергии. Жир в диете преобразуется печенью в кетоновые тела , что вызывает накопление кетонов в кровотоке, называемое кетозом . Кетоновые тела транспортируются через гематоэнцефалический барьер другими способами, чем белок GLUT1, и, таким образом, служат альтернативным топливом для мозга, когда глюкоза недоступна. [22]
Хотя кетогенные диеты доказали свою эффективность в контроле судорог и облегчении некоторых двигательных расстройств у многих пациентов с дефицитом GLUT1, некоторые пациенты не реагируют так же хорошо, как другие. Кроме того, некоторые критические симптомы, включая когнитивные дефициты и определенные двигательные трудности, имеют тенденцию сохраняться у пациентов с дефицитом GLUT1, лечащихся кетогенной диетой, что поднимает вопрос, вызван ли дефицит GLUT1 просто недостатком надлежащей мозговой энергии или же затронуты более сложные и распространенные системы и процессы. [18]
Кетогенная диета должна быть тщательно разработана и адаптирована для удовлетворения потребностей каждого пациента и снижения риска побочных эффектов. Она должна использоваться только под наблюдением медицинских работников и диетологов, и может потребоваться некоторое время, чтобы установить идеальное соотношение жиров, белков и углеводов, а также других переменных диеты для каждого отдельного пациента, чтобы испытать оптимальную переносимость и пользу. Также было показано, что вариации кетогенной диеты, включая модифицированную диету Аткинса и диеты на основе масла MCT, полезны для некоторых пациентов с дефицитом GLUT1. [18]
В то время как классическая кетогенная диета обычно используется для детей младшего возраста, соблюдение кетогенной диеты может быть сложным для детей старшего возраста и взрослых. В последние годы модифицированная диета Аткинса и диеты на основе масла МСТ получили все большее признание среди врачей, лечащих эти группы, и могут быть более осуществимыми для качества жизни и соблюдения. [13] Растет количество эмпирических доказательств того, что эти диеты могут обеспечить по крайней мере некоторые из преимуществ классической кетогенной диеты для некоторых пациентов с дефицитом GLUT1. [18]
Эфиры кетонов — это область диетической терапии, которая в настоящее время исследуется для потенциального лечения дефицита GLUT1 и других медицинских состояний. Эфиры кетонов — это синтетические кетоны, которые распадаются на натуральные кетоны при метаболизме. В недавних исследованиях было показано, что эфиры кетонов улучшают судороги и двигательные расстройства у мышей с дефицитом GLUT1, но исследования на людях пока не проводились. [18]
Тригептаноин (масло C7), триглицеридное масло, синтезируемое из касторовых бобов. [18] — это исследуемый фармацевтический продукт медицинского назначения, показавший потенциал в качестве средства для лечения ряда наследственных заболеваний обмена веществ. При метаболизме в организме масло C7 производит кетоны, аналогичные тем, которые производятся при кетогенной диете, в дополнение к другим типам кетонов, которые, как считается, удовлетворяют дальнейшие метаболические потребности при отсутствии достаточного количества глюкозы. [18] Однако клиническое исследование фазы 3 не обнаружило улучшения у пациентов с синдромом ГЛЮТ1 с инвалидизирующими двигательными расстройствами.
Подавление выработки инсулина для повышения уровня глюкозы в крови с помощью препарата диазоксид в сочетании с постоянным мониторингом уровня глюкозы было успешным у одного подростка. Повышенный уровень глюкозы в крови также увеличивает доступность глюкозы в мозге за счет увеличения переноса большего количества глюкозы через белок GLUT1. У нее прекратились приступы, она стала более физически активной и улучшила когнитивные способности. [23]
Исследователи изучают генную терапию как возможное эффективное лечение дефицита Glut 1. [24] [25]
Терапии и реабилитационные услуги полезны, поскольку большинство пациентов с дефицитом GLUT1 испытывают двигательные нарушения, а также речевые и языковые расстройства. Трудовая, физическая и речевая/языковая терапия являются стандартными для большинства пациентов, особенно в детстве. [18] Многие семьи получают большую пользу от других видов терапии, таких как акватерапия, иппотерапия, специальные стратегии обучения и поведенческая терапия. [18]
Слабые стороны пациентов с GLUT 1: сниженный IQ и адаптивное поведение, дефицит экспрессивной речи, слабость мелкой моторики, ограниченное визуальное внимание к деталям, слабость абстрактных аналитических навыков и слабость переноса знаний в новые контексты. [ необходима ссылка ]
Сильные стороны включают восприимчивую речь или понимание, социальные навыки, жизнерадостность и чуткость, настойчивость. [18]
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{citation}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )