Кетоз – это метаболическое состояние, характеризующееся повышенным уровнем кетоновых тел в крови или моче. Физиологический кетоз — это нормальная реакция на низкую доступность глюкозы , например, на низкоуглеводную диету или голодание , которая обеспечивает дополнительный источник энергии для мозга в виде кетонов. При физиологическом кетозе уровень кетонов в крови превышает исходный уровень, но кислотно-щелочной гомеостаз организма сохраняется. Это контрастирует с кетоацидозом , неконтролируемым производством кетонов, которое возникает при патологических состояниях и вызывает метаболический ацидоз , что требует неотложной медицинской помощи. Кетоацидоз чаще всего является результатом полной недостаточности инсулина при диабете 1 типа или поздней стадии диабета 2 типа . Уровни кетонов можно измерить в крови, моче или дыхании и обычно составляют от 0,5 до 3,0 миллимолярных (мМ) при физиологическом кетозе, в то время как кетоацидоз может вызывать концентрацию в крови более 10 мМ. [1]
Следовые уровни кетонов всегда присутствуют в крови и увеличиваются, когда запасы глюкозы в крови низкие и печень переключается с первичного метаболизма углеводов на метаболизм жирных кислот. [2] Это происходит во время состояний повышенного окисления жирных кислот, таких как голодание, голодание, ограничение углеводов или длительные физические упражнения. Когда печень быстро метаболизирует жирные кислоты в ацетил-КоА , некоторые молекулы ацетил-КоА затем могут превращаться в кетоновые тела: пируват , ацетоацетат , бета-гидроксибутират и ацетон . [1] [2] Эти кетоновые тела могут функционировать как источник энергии, а также как сигнальные молекулы. [3] Сама печень не может использовать эти молекулы для получения энергии, поэтому кетоновые тела высвобождаются в кровь для использования периферическими тканями, включая мозг. [2]
Когда кетоз вызван ограничением углеводов, его иногда называют пищевым кетозом. Диета с низким содержанием углеводов и умеренным содержанием белка, которая может привести к кетозу, называется кетогенной диетой . Кетоз хорошо зарекомендовал себя как средство лечения эпилепсии , а также эффективен при лечении диабета 2 типа. [4]
Нормальный уровень кетоновых тел в сыворотке крови составляет менее 0,5 мМ. Гиперкетонемию традиционно определяют как уровни, превышающие 1 мМ. [1]
Физиологический кетоз — это непатологическое (нормальное функционирование) повышение кетоновых тел, которое может возникнуть в результате любого состояния повышенного окисления жирных кислот, включая голодание, длительные физические упражнения или диеты с очень низким содержанием углеводов, такие как кетогенная диета . [5] При физиологическом кетозе уровень кетонов в сыворотке обычно остается ниже 3 мМ. [1]
Кетоацидоз — это патологическое состояние неконтролируемой выработки кетонов, которое приводит к метаболическому ацидозу , при этом уровень кетонов в сыворотке обычно превышает 3 мМ. Кетоацидоз чаще всего вызывается дефицитом инсулина при диабете 1 типа или поздней стадии диабета 2 типа, но также может быть результатом хронического злоупотребления алкоголем, отравления салицилатами или приема изопропилового спирта. [1] [2] Кетоацидоз вызывает серьезные метаболические нарушения и требует неотложной медицинской помощи. [2] Кетоацидоз отличается от физиологического кетоза, поскольку он требует нарушения нормальной регуляции выработки кетоновых тел. [6] [5]
Повышенные уровни кетонов в крови чаще всего вызваны ускоренным производством кетонов, но также могут быть вызваны потреблением экзогенных кетонов или их предшественников.
Когда запасы гликогена и глюкозы в крови низкие, происходит метаболический сдвиг, направленный на сохранение глюкозы для мозга, который не может использовать жирные кислоты для получения энергии. Этот сдвиг включает в себя усиление окисления жирных кислот и выработку кетонов в печени как альтернативного источника энергии для мозга, а также скелетных мышц, сердца и почек. [2] [3] Низкий уровень кетонов всегда присутствует в крови и увеличивается при низкой доступности глюкозы. Например, после ночного голодания 2–6% энергии поступает из кетонов, а после трехдневного голодания эта цифра увеличивается до 30–40%. [1] [2]
Количество ограничения углеводов, необходимое для того, чтобы вызвать состояние кетоза, варьируется и зависит от уровня активности, чувствительности к инсулину , генетики, возраста и других факторов, но кетоз обычно возникает при потреблении менее 50 граммов углеводов в день в течение как минимум трех дней. . [7] [8]
Новорожденные, беременные и кормящие женщины — это группы населения, у которых особенно быстро развивается физиологический кетоз в ответ на энергетические проблемы, такие как голодание или болезнь. На фоне заболевания это может прогрессировать до кетоацидоза, хотя случается это редко. Склонность к выработке кетонов у новорожденных вызвана их диетой с высоким содержанием жиров в грудном молоке, непропорционально большой центральной нервной системой и ограниченным гликогеном в печени. [1] [9]
Предшественниками кетоновых тел являются жирные кислоты из жировой ткани или пищи, а также кетогенные аминокислоты . [10] [11] Образование кетоновых тел происходит посредством кетогенеза в митохондриальном матриксе клеток печени.
Жирные кислоты могут высвобождаться из жировой ткани посредством адипокинов, сигнализирующих о высоких уровнях глюкагона и адреналина и низких уровнях инсулина. Высокий уровень глюкагона и низкий уровень инсулина соответствуют периодам низкой доступности глюкозы, например голоданию. [12] Жирные кислоты, связанные с коферментом А, позволяют проникать в митохондрии. Попав внутрь митохондрии, связанные жирные кислоты используются в качестве топлива в клетках преимущественно посредством бета-окисления , которое отщепляет два углерода от молекулы ацил-КоА в каждом цикле с образованием ацетил-КоА . Ацетил-КоА вступает в цикл лимонной кислоты , где подвергается альдольной конденсации с оксалоацетатом с образованием лимонной кислоты ; затем лимонная кислота входит в цикл трикарбоновых кислот (ТСА), который дает очень высокий выход энергии на углерод в исходной жирной кислоте. [13]
Ацетил-КоА может метаболизироваться в рамках цикла ТСА в любой клетке, но он также может подвергаться кетогенезу в митохондриях клеток печени. [1] Когда доступность глюкозы низкая, оксалоацетат выводится из цикла ТСА и вместо этого используется для производства глюкозы посредством глюконеогенеза . Такое использование оксалоацетата в глюконеогенезе может сделать его недоступным для конденсации с ацетил-КоА, предотвращая вход в цикл ТСА. В этом сценарии энергию можно получать из ацетил-КоА посредством производства кетонов.
В кетогенезе две молекулы ацетил-КоА конденсируются с образованием ацетоацетил-КоА посредством тиолазы . Ацетоацетил-КоА на короткое время соединяется с другим ацетил-КоА через ГМГ-КоА-синтазу с образованием гидрокси-β-метилглутарил-КоА . Гидрокси-β-метилглутарил-КоА образует ацетоацетат кетоновых тел посредством HMG-CoA-лиазы . Затем ацетоацетат может обратимо превращаться в другое кетоновое тело — D-β-гидроксибутират — посредством D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы. Альтернативно, ацетоацетат может самопроизвольно разлагаться до третьего кетонового тела (ацетона) и диоксида углерода , что приводит к образованию гораздо более высоких концентраций ацетоацетата и D-β-гидроксибутирата. Образующиеся кетоновые тела не могут быть использованы печенью для получения энергии, поэтому они экспортируются из печени для снабжения энергией мозга и периферических тканей.
Помимо жирных кислот, дезаминированные кетогенные аминокислоты также могут превращаться в промежуточные продукты цикла лимонной кислоты и образовывать кетоновые тела. [11]
Уровни кетонов можно измерить путем анализа мочи, крови или дыхания. Существуют ограничения в прямом сравнении этих методов, поскольку они измеряют разные кетоновые тела.
Анализ мочи — наиболее распространенный метод определения кетонов. В тест-полосках для мочи используется реакция нитропруссида с ацетоацетатом для получения полуколичественного измерения, основанного на изменении цвета полоски. Хотя бета-гидроксибутират является преобладающим циркулирующим кетоном, тест-полоски мочи измеряют только ацетоацетат. Кетоны в моче часто плохо коррелируют с уровнями в сыворотке из-за вариабельности экскреции кетонов почками, влияния состояния гидратации и функции почек. [1] [8]
Измерители кетонов на палец позволяют мгновенно определять уровень бета-гидроксибутирата в крови, подобно глюкометрам . Уровни бета-гидроксибутрата в крови также можно измерить в лаборатории. [1]
Кетоз, вызванный кетогенной диетой, является давно принятым методом лечения рефрактерной эпилепсии . [14]
Кетоз может улучшить показатели метаболического синдрома за счет снижения уровня триглицеридов в сыворотке , повышения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также увеличения размера и объема частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Эти изменения согласуются с улучшением липидного профиля, несмотря на потенциальное повышение уровня общего холестерина . [7] [15]
Безопасность кетоза при низкоуглеводной диете часто ставится под сомнение врачами, исследователями и средствами массовой информации. [16] [17] [18] Распространенная проблема безопасности связана с непониманием разницы между физиологическим кетозом и патологическим кетоацидозом. [6] [7] Также продолжаются споры о том, является ли хронический кетоз здоровым состоянием или стрессором, которого следует избегать. Некоторые утверждают, что люди эволюционировали, чтобы избежать кетоза, и им не следует находиться в кетозе в течение длительного времени. [18] Противоположный аргумент заключается в том, что физиологической потребности в пищевых углеводах не существует, поскольку адекватная энергия может быть получена посредством глюконеогенеза и кетогенеза в течение неопределенного времени. [19] Альтернативно, было предложено, что переключение между кетозным состоянием и состоянием сытости оказывает благотворное влияние на метаболическое и неврологическое здоровье. [3] Эффекты поддержания кетоза на срок до двух лет известны из исследований людей, соблюдающих строгую кетогенную диету при эпилепсии или диабете 2 типа; к ним относятся краткосрочные неблагоприятные последствия, ведущие к потенциальным долгосрочным последствиям. [20] Однако литература о долгосрочных последствиях периодического кетоза отсутствует. [20]
Некоторые лекарства требуют внимания в состоянии кетоза, особенно некоторые классы лекарств от диабета. Препараты -ингибиторы SGLT2 были связаны со случаями эугликемического кетоацидоза – редкого состояния с высоким содержанием кетонов, вызывающего метаболический ацидоз при нормальном уровне глюкозы в крови. Обычно это происходит при пропуске дозы инсулина, заболевании, обезвоживании или соблюдении низкоуглеводной диеты во время приема лекарства. [21] Кроме того, лекарства, используемые для непосредственного снижения уровня глюкозы в крови, включая инсулин и препараты сульфонилмочевины, могут вызвать гипогликемию, если их не титровать перед началом диеты, которая приводит к кетозу. [20]
Могут возникнуть побочные эффекты при переходе от метаболизма глюкозы к метаболизму жиров. [22] К ним могут относиться головная боль, усталость, головокружение, бессонница, трудности с переносимостью физической нагрузки, запор и тошнота, особенно в первые дни и недели после начала кетогенной диеты. [20] Выдыхание может приобретать сладкий фруктовый вкус за счет производства ацетона, который выдыхается из-за его высокой летучести. [7]
Большинство побочных эффектов длительного кетоза наблюдаются у детей из-за его давнего применения в качестве лечения детской эпилепсии. К ним относятся ухудшение здоровья костей, задержка роста, гиперлипидемия и камни в почках . [23]
Людям с панкреатитом не следует придерживаться кетоза, вызванного кетогенной диетой , из-за высокого содержания жиров в пище. Кетоз также противопоказан при дефиците пируваткарбоксилазы , порфирии и других редких генетических нарушениях жирового обмена . [24]
У молочного скота кетоз обычно возникает в течение первых недель после рождения теленка и иногда его называют ацетонемией . Это результат дефицита энергии, когда ее потребление недостаточно для компенсации повышенных метаболических потребностей в период лактации. Повышенные концентрации β-гидроксибутирата могут угнетать глюконеогенез, потребление корма и иммунную систему, а также влиять на состав молока. [25] Диагностические тесты на месте оказания медицинской помощи могут быть полезны для выявления кетоза у крупного рогатого скота. [26]
У овец кетоз, проявляющийся гиперкетонемией с содержанием бета-гидроксибутирата в крови более 0,7 ммоль/л, называется токсемией беременности . [27] [28] Это может развиться на поздних сроках беременности у овцематок, вынашивающих несколько плодов, и связано со значительными метаболическими потребностями во время беременности. [29] [30] У жвачных животных, поскольку большая часть глюкозы в пищеварительном тракте метаболизируется организмами рубца , глюкоза должна поступать в результате глюконеогенеза . [31] Токсемия беременных чаще всего возникает на поздних сроках беременности из-за метаболических потребностей в результате быстрого роста плода и может быть вызвана недостаточным потреблением энергии корма из-за погодных условий, стресса или других причин. [28] Быстрое выздоровление может произойти при естественных родах, кесаревом сечении или искусственном аборте. Профилактика путем надлежащего кормления и других мер лечения более эффективна, чем лечение поздних стадий токсемии беременных. [32]