stringtranslate.com

фактор фон Виллебранда

Фактор фон Виллебранда ( VWF ) ( нем. [fɔn ˈvɪləbʁant] ) представляет собой гликопротеин крови , который способствует гемостазу , в частности, адгезии тромбоцитов . Он недостаточен и/или дефектен при болезни фон Виллебранда и участвует во многих других заболеваниях, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру , синдром Хейде и, возможно, гемолитико-уремический синдром . [5] Предполагается, что повышенные уровни в плазме при многих сердечно-сосудистых, неопластических, метаболических (например, диабет) заболеваниях и заболеваниях соединительной ткани возникают из-за неблагоприятных изменений эндотелия и могут предсказать повышенный риск тромбоза . [6]

Биохимия

Синтез

ФВ — крупный мультимерный гликопротеин , присутствующий в плазме крови и конститутивно продуцируемый в виде сверхкрупного ФВ в эндотелии (в тельцах Вейбеля-Паладе ), мегакариоцитах (α-гранулах тромбоцитов ) и субэндотелиальной соединительной ткани . [5]

Состав

Основным мономером ФВ является белок, состоящий из 2050 аминокислот . Каждый мономер содержит ряд определенных доменов с определенной функцией; заслуживающие внимания элементы: [5]

Мономеры впоследствии N-гликозилируются , организуются в димеры в эндоплазматическом ретикулуме и в мультимеры в аппарате Гольджи путем сшивания остатков цистеина через дисульфидные связи . Что касается гликозилирования, VWF является одним из немногих белков, несущих антигены системы групп крови АВО . [5] Факторы Виллебранда, выходящие из аппарата Гольджи, упаковываются в запасающие органеллы, тельца Вейбеля-Палада (WPB) в эндотелиальных клетках и α-гранулы в тромбоцитах. [10]

Мультимеры VWF могут быть чрезвычайно большими, >20 000 кДа , и состоять из более чем 80 субъединиц по 250 кДа каждая. Функциональны только крупные мультимеры. Некоторые продукты расщепления, образующиеся в результате продукции VWF, также секретируются, но, вероятно, не несут никакой функции. [5]

Мономер и мультимеры ФВ.

Функция

Взаимодействие VWF и GP1b альфа. Рецептор GP1b на поверхности тромбоцитов позволяет тромбоцитам связываться с ФВ, который подвергается воздействию при повреждении сосудистой сети. Домен VWF A1 (желтый) взаимодействует с внеклеточным доменом GP1ba (синий).

Основная функция фактора фон Виллебранда – связывание с другими белками, в частности с фактором VIII , и он важен для адгезии тромбоцитов к местам ран. [5] Это не фермент и, следовательно, не обладает каталитической активностью.

VWF связывается с рядом клеток и молекул. Наиболее важные из них: [5]

ФВ играет важную роль в свертывании крови. Таким образом, дефицит или дисфункция ФВ (болезнь фон Виллебранда) приводит к склонности к кровотечениям, которая наиболее выражена в тканях, имеющих высокий сдвиг кровотока в узких сосудах. Исследования показывают, что в этих обстоятельствах ФВ разворачивается, замедляя прохождение тромбоцитов. [5] Недавние исследования также показывают, что фактор фон Виллебранда участвует в формировании самих кровеносных сосудов , что объясняет, почему у некоторых людей с болезнью фон Виллебранда развиваются сосудистые пороки развития (преимущественно в пищеварительном тракте ), которые могут сильно кровоточить . [11]

Катаболизм

Биологическое расщепление ( катаболизм ) ФВ в значительной степени опосредовано ферментом ADAMTS13 ( аббревиатура от « дезинтегриноподобная и металлопротеаза с мотивом тромбоспондина 1 типа № 13 » ) . Это металлопротеиназа , которая расщепляет VWF между тирозином в положении 842 и метионином в положении 843 (или 1605–1606 гена) в домене А2. Это расщепляет мультимеры на более мелкие единицы, которые разлагаются другими пептидазами . [12]

Период полувыведения фактора Виллебранда из плазмы человека составляет около 16 часов; Вариации гликозилирования молекул фактора Виллебранда у разных людей приводят к более широкому диапазону от 4,2 до 26 часов. Клетки печени, а также макрофаги поглощают vWF для выведения через ASGPR и LRP1 . SIGLEC5 и CLEC4M также распознают vWF. [10]

Роль в болезни

Наследственные или приобретенные дефекты ФВ приводят к болезни фон Виллебранда (БВ) — кровоточащему диатезу кожи и слизистых оболочек, вызывающему носовые кровотечения , меноррагии и желудочно-кишечные кровотечения . Точка возникновения мутации определяет тяжесть геморрагического диатеза. Существует три типа (I, II и III), а тип II подразделяется на несколько подтипов. Лечение зависит от характера нарушения и тяжести симптомов. [13] Большинство случаев фВБ являются наследственными, но аномалии ФВ могут быть приобретенными; стеноз аортального клапана , например, связан с болезнью Виллебранда IIA типа, вызывающей желудочно-кишечное кровотечение – связь, известную как синдром Хейде . [14]

При тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП) и гемолитико-уремическом синдроме (ГУС) ADAMTS13 либо недостает, либо ингибируется антителами , направленными на этот фермент. Это приводит к уменьшению распада сверхкрупных мультимеров ФВ и микроангиопатической гемолитической анемии с отложением фибрина и тромбоцитов в мелких сосудах и некрозу капилляров. При ТТП наиболее явно поражаемым органом является мозг; при ГУС — почки. [15]

Более высокие уровни VWF чаще встречаются среди людей , впервые перенесших ишемический инсульт (из-за свертывания крови). [16] ADAMTS13 не влияет на возникновение заболевания, и единственным значимым генетическим фактором является группа крови человека . Было обнаружено, что высокие уровни VWF в плазме являются независимым предиктором сильного кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих антикоагулянты . [17]

История

VWF назван в честь Эрика Адольфа фон Виллебранда , финского врача, который в 1926 году впервые описал наследственное нарушение свертываемости крови в семьях с Аландских островов . Хотя фон Виллебранд не определил точную причину, он отличал болезнь фон Виллебранда (БВВ) от гемофилии и других форм геморрагического диатеза . [18]

В 1950-х годах было показано, что болезнь Виллебранда вызвана дефицитом фактора плазмы (а не расстройствами тромбоцитов), а в 1970-х годах белок VWF был очищен. [5] Харви Дж. Вайс [19] и его коллеги разработали количественный анализ функции ФВ, который и по сей день остается основой лабораторной оценки БВ. [20]

Взаимодействия

Было показано, что фактор фон Виллебранда взаимодействует с коллагеном типа I, альфа 1 . [21]

Недавно сообщалось, что сотрудничество и взаимодействие факторов фон Виллебранда повышают вероятность адсорбции при первичном гемостазе. Такое сотрудничество доказывается расчетом вероятности адсорбции протекающего ФВ при его пересечении с другим адсорбированным. Такое взаимодействие осуществляется в широком диапазоне скоростей сдвига. [22]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000110799 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000001930 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdefghi Sadler JE (1998). «Биохимия и генетика фактора фон Виллебранда». Ежегодный обзор биохимии . 67 : 395–424. doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.395 . ПМИД  9759493.
  6. ^ Шахиди М (2017). «Тромбоз и фактор Виллебранда». Тромбоз и эмболия: от исследований к клинической практике . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 906. стр. 285–306. дои : 10.1007/5584_2016_122. ISBN 978-3-319-22107-6. ПМИД  27628010.
  7. ^ аб Чжоу Ю.Ф., Энг ET, Чжу Дж., Лу С., Уолц Т., Спрингер Т.А. (июль 2012 г.). «Последовательность и структурные отношения внутри фактора фон Виллебранда». Кровь . 120 (2): 449–458. doi : 10.1182/blood-2012-01-405134. ПМЦ 3398765 . ПМИД  22490677. 
  8. ^ Якоби А.Дж., Машаги А., Танс С.Дж., Хейзинга Э.Г. (июль 2011 г.). «Кальций модулирует восприятие силы с помощью домена фактора А2 фон Виллебранда». Природные коммуникации . 2 : 385. Бибкод : 2011NatCo...2..385J. дои : 10.1038/ncomms1385. ПМК 3144584 . ПМИД  21750539. 
  9. ^ Люкен Б.М., Винн Л.И., Эмсли Дж., Лейн Д.А., Кроули Дж.Т. (июнь 2010 г.). «Важность вицинальных цистеинов C1669 и C1670 для функции домена фактора А2 фон Виллебранда». Кровь . 115 (23): 4910–4913. doi : 10.1182/blood-2009-12-257949. ПМК 2890177 . ПМИД  20354169. 
  10. ^ ab Lenting PJ, Кристоф О.Д., Денис К.В. (март 2015 г.). «Биосинтез, секреция и клиренс фактора фон Виллебранда: соединение дальних концов». Кровь . 125 (13): 2019–2028. дои : 10.1182/blood-2014-06-528406 . PMID  25712991. S2CID  27785232.
  11. ^ Рэнди А.М., Лаффан М.А. (январь 2017 г.). «Фактор фон Виллебранда и ангиогенез: основные и прикладные вопросы». Журнал тромбозов и гемостаза . 15 (1): 13–20. дои : 10.1111/jth.13551 . hdl : 10044/1/42796 . PMID  27778439. S2CID  3490036.
  12. ^ Леви Г.Г., Девиз Д.Г., Гинзбург Д. (июль 2005 г.). «АДАМТС13» исполняется 3 года. Кровь . 106 (1): 11–17. дои : 10.1182/кровь-2004-10-4097 . PMID  15774620. S2CID  25645477.
  13. ^ Сэдлер Дж.Э., Бадде Ю., Эйкенбум Дж.К., Фавалоро Э.Дж., Хилл Ф.Г., Холмберг Л. и др. (октябрь 2006 г.). «Обновленная информация о патофизиологии и классификации болезни фон Виллебранда: отчет Подкомитета по фактору фон Виллебранда». Журнал тромбозов и гемостаза . 4 (10): 2103–2114. дои : 10.1111/j.1538-7836.2006.02146.x. PMID  16889557. S2CID  23875096.
  14. ^ Винсентелли А., Сьюзен С., Ле Турно Т., Сикс I, Фабр О., Жютье Ф. и др. (июль 2003 г.). «Приобретенный синдром фон Виллебранда при аортальном стенозе». Медицинский журнал Новой Англии . 349 (4): 343–349. doi : 10.1056/NEJMoa022831 . ПМИД  12878741.
  15. ^ Моак JL (январь 2004 г.). «Фактор фон Виллебранда, ADAMTS-13 и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура». Семинары по гематологии . 41 (1): 4–14. doi :10.1053/j.seminhematol.2003.10.003. ПМИД  14727254.
  16. ^ Denorme F, Де Мейер SF (сентябрь 2016 г.). «Ось VWF-GPIb при ишемическом инсульте: уроки моделей на животных». Тромбоз и гемостаз . 116 (4): 597–604. дои : 10.1160/TH16-01-0036. PMID  27029413. S2CID  4964177.
  17. ^ Ролдан В., Марин Ф., Муинья Б., Торрегроса Х.М., Эрнандес-Ромеро Д., Вальдес М. и др. (июнь 2011 г.). «Уровни фактора фон Виллебранда в плазме являются независимым фактором риска неблагоприятных событий, включая смертность и сильное кровотечение у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих антикоагулянты». Журнал Американского колледжа кардиологов . 57 (25): 2496–2504. дои : 10.1016/j.jacc.2010.12.033 . ПМИД  21497043.
  18. ^ фон Виллебранд Э.А. (1926). «Hereditär pseudohemofilia» [Наследственная псевдогемофилия]. Fin Läkaresällsk Handl (на шведском языке). 68 : 87–112.Воспроизведено в Von Willebrand EA (май 1999 г.). «Наследственная псевдогемофилия». Гемофилия . 5 (3): 223–31, обсуждение 222. doi :10.1046/j.1365-2516.1999.00302.x. PMID  10444294. S2CID  221750622.
  19. ^ Вайс HJ, Хойер IW (декабрь 1973 г.). «Фактор фон Виллебранда: диссоциация от прокоагулянтной активности антигемофильного фактора». Наука . 182 (4117): 1149–1151. Бибкод : 1973Sci...182.1149W. дои : 10.1126/science.182.4117.1149. PMID  4127287. S2CID  41340436.
  20. ^ Вайс Х.Дж., Роджерс Дж., Брэнд Х. (ноябрь 1973 г.). «Дефектная ристоцетин-индуцированная агрегация тромбоцитов при болезни фон Виллебранда и ее коррекция фактором VIII». Журнал клинических исследований . 52 (11): 2697–2707. дои : 10.1172/JCI107464. ПМК 302536 . ПМИД  4201262. 
  21. ^ Парети Ф.И., Фуджимура Ю., Дент Дж.А., Холланд Л.З., Циммерман Т.С., Руджери З.М. (ноябрь 1986 г.). «Выделение и характеристика коллагенсвязывающего домена в факторе фон Виллебранда человека». Журнал биологической химии . 261 (32): 15310–15315. дои : 10.1016/S0021-9258(18)66869-3 . ПМИД  3490481.
  22. ^ Хейдари М., Мехрбод М., Эйтехади М.Р., Мофрад М.Р. (август 2015 г.). «Сотрудничество факторов фон Виллебранда усиливает механизм адсорбции». Журнал Королевского общества, Интерфейс . 12 (109): 20150334. doi :10.1098/rsif.2015.0334. ПМЦ 4535404 . ПМИД  26179989. 

Внешние ссылки