stringtranslate.com

ГАМАБ-рецептор

Рецепторы ГАМК В (ГАМК В R) представляют собой связанные с G-белком рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), что делает их метаботропными рецепторами , которые связаны через G-белки с калиевыми каналами . [1] Изменение концентрации калия гиперполяризует клетку в конце потенциала действия. Реверсивный потенциал ГАМК В -опосредованного ТПСП (тормозного постсинаптического потенциала) составляет –100 мВ, что значительно более гиперполяризовано, чем ГАМК А ТПСП. Рецепторы ГАМК В обнаружены в центральной нервной системе и вегетативном отделе периферической нервной системы . [2]

Рецепторы были впервые названы в 1981 году, когда было определено их распределение в ЦНС, которое было установлено Норманом Бауэри и его командой с использованием радиоактивно меченного баклофена . [3]

Функции

ГАМК- БР стимулируют открытие K + -каналов , в частности GIRK , что приближает нейрон к равновесному потенциалу K + . Это снижает частоту потенциалов действия , что снижает высвобождение нейромедиаторов . [ нужна цитация ] Таким образом, рецепторы ГАМК B являются ингибирующими рецепторами.

Рецепторы ГАМК В также снижают активность аденилатциклазы и Са 2+ -каналов за счет использования G-белков с G i /G 0 α-субъединицами . [4]

Рецепторы ГАМК В участвуют в поведенческих действиях этанола , [5] [6] гамма-гидроксимасляной кислоты (ГОМК) [7] и, возможно, в боли. [8] Недавние исследования показывают, что эти рецепторы могут играть важную роль в развитии. [9]

Димер рецептора, неактивное апосостояние, карикатурное изображение

Состав

Рецепторы ГАМК В сходны по структуре с метаботропными глутаматными рецепторами и принадлежат к тому же семейству рецепторов . [10] Существует две субъединицы рецептора, ГАМК B1 и ГАМК B2 , [11] и они, по-видимому, собираются в виде облигатных гетеродимеров в мембранах нейронов, соединяясь своими внутриклеточными С-концами . [10] В мозге млекопитающих две преобладающие, дифференциально экспрессируемые изоформы ГАМК B1 транскрибируются из гена Gabbr1, ГАМК B(1a) и ГАМК B(1b) , которые консервативны у разных видов, включая человека. [12] Это потенциально может усложнить функцию из-за различного состава рецептора. [12] Криоэлектронной микроскопией были получены структуры полноразмерного ГАМК В- рецептора в различных конформационных состояниях от неактивного апо до полностью активного. В отличие от GPCR классов A и B, фосфолипиды связываются внутри трансмембранных пучков, а аллостерические модуляторы связываются на границе раздела субъединиц GABA B1 и GABA B2 . [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]

Лиганды

ГАБА
ГОМК
Лесогаберан

Агонисты

CGP-7930

Положительные аллостерические модуляторы

Факлофен
Щ-50911

Антагонисты

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Чен К., Ли Х.З., Йе Н., Чжан Дж., Ван Дж.Дж. (октябрь 2005 г.). «Роль ГАМК-рецепторов в ГАМК и индуцированное баклофеном ингибирование нейронов промежуточного ядра мозжечка у взрослых крыс in vitro». Бюллетень исследований мозга . 67 (4): 310–8. doi : 10.1016/j.brainresbull.2005.07.004. PMID  16182939. S2CID  6433030.
  2. ^ Хайланд Н. П., Крайан Дж. Ф. (2010). «Интуитивное представление о ГАМК: внимание к рецепторам ГАМК (В)». Границы в фармакологии . 1 : 124. дои : 10.3389/fphar.2010.00124 . ПМК 3153004 . ПМИД  21833169. 
  3. ^ Hill DR, Bowery NG (март 1981 г.). «3H-баклофен и 3H-GABA связываются с нечувствительными к бикукуллину сайтами GABA B в мозге крыс». Природа . 290 (5802): 149–52. Бибкод : 1981Natur.290..149H. дои : 10.1038/290149a0. PMID  6259535. S2CID  4335907.
  4. ^ Позвонил Х.П., Дейл М.М., Риттер Дж.М., Флауэр Р.Дж., Хендерсон Дж. (2016). Фармакология Ранга и Дейла (8-е изд.). Эльзевир, Черчилль Ливингстон. п. 462. ИСБН 978-0-7020-5362-7. ОСЛК  903234097.
  5. ^ Дзитоева С, Димитриевич Н, Манев Х (апрель 2003 г.). «Рецептор 1 гамма-аминомасляной кислоты B опосредует действие алкоголя, нарушающее поведение у дрозофилы: интерференция РНК взрослых и фармакологические данные». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (9): 5485–90. Бибкод : 2003PNAS..100.5485D. дои : 10.1073/pnas.0830111100 . ПМК 154371 . ПМИД  12692303. 
  6. ^ Ариводола О.Дж., Вайнер Дж.Л. (ноябрь 2004 г.). «Потенцирование ГАМКергической синаптической передачи этанолом может быть самоограничивающимся: роль пресинаптических рецепторов ГАМК (В)». Журнал неврологии . 24 (47): 10679–86. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1768-04.2004 . ПМК 6730127 . ПМИД  15564584. 
  7. ^ Димитриевич Н, Дзитоева С, Сатта Р, Имбеси М, Йилдиз С, Манев Х (сентябрь 2005 г.). «Рецепторы ГАМК (В) дрозофилы участвуют в поведенческих эффектах гамма-гидроксимасляной кислоты (ГОМК)». Европейский журнал фармакологии . 519 (3): 246–52. дои : 10.1016/j.ejphar.2005.07.016. ПМИД  16129424.
  8. ^ Манев Х, Димитриевич Н (май 2004 г.). «Модель дрозофилы для исследования фармакологической аналгезии in vivo». Европейский журнал фармакологии . 491 (2–3): 207–8. дои : 10.1016/j.ejphar.2004.03.030. ПМИД  15140638.
  9. ^ Дзитоева С, Гутнов А, Имбеси М, Димитриевич Н, Манев Х (август 2005 г.). «Роль рецепторов GABAB (1) в развитии у дрозофилы». Исследования мозга. Исследования развития мозга . 158 (1–2): 111–4. doi :10.1016/j.devbrainres.2005.06.005. ПМИД  16054235.
  10. ^ ab MRC (Совет медицинских исследований). 2003. Глутаматные рецепторы: структуры и функции. Центр синаптической пластичности Университета Бризотола.
  11. ^ Первес Д., Августин Г.Дж., Фицпатрик Д., Кац Л.К., ЛаМантия А.С., Макнамара Д.О., Уильямс С.М. (2001). «7. Рецепторы нейромедиаторов и их эффекты». Нейронаука (Второе изд.). Синауэр Ассошиэйтс, Инк.
  12. ^ аб Каупманн К., Хуггель К., Хайд Дж., Флор П.Дж., Бишофф С., Микель С.Дж. и др. (март 1997 г.). «Экспрессионное клонирование рецепторов ГАМК (В) обнаруживает сходство с метаботропными рецепторами глутамата». Природа . 386 (6622): 239–46. Бибкод : 1997Natur.386..239K. дои : 10.1038/386239a0. PMID  9069281. S2CID  4345443.
  13. ^ Шэй Х., Стаух Б., Гати С., Черезов В. (май 2021 г.). «Молекулярные механизмы метаботропной функции рецептора ГАМКАВ». Достижения науки . 7 (22): eabg3362. Бибкод : 2021SciA....7.3362S. doi : 10.1126/sciadv.abg3362. ПМК 8163086 . ПМИД  34049877. 
  14. ^ Шэй Х., Ищенко А., Лам Дж.Х., Хан Г.В., Сюэ Л., Рондард П. и др. (август 2020 г.). «Структурные основы активации метаботропного рецептора ГАМК». Природа . 584 (7820): 298–303. Бибкод : 2020Natur.584..298S. дои : 10.1038/s41586-020-2408-4. ПМК 8020835 . ПМИД  32555460. 
  15. ^ Папасерги-Скотт М.М., Робертсон М.Дж., Seven AB, Панова О., Матисен Дж.М., Скиниотис Дж. (июнь 2020 г.). «Структуры метаботропного рецептора ГАМАБ». Природа . 584 (7820): 310–314. Бибкод : 2020Natur.584..310P. дои : 10.1038/s41586-020-2469-4. ПМЦ 7429364 . ПМИД  32580208. 
  16. ^ Мао С., Шен С., Ли С., Шен Д.Д., Сюй С., Чжан С. и др. (июнь 2020 г.). «В-рецептор». Клеточные исследования . 30 (7): 564–573. дои : 10.1038/s41422-020-0350-5. ПМЦ 7343782 . PMID  32494023. S2CID  219183617. 
  17. ^ Пак Дж., Фу З., Франгай А., Лю Дж., Мосяк Л., Шен Т. и др. (июнь 2020 г.). «В-рецептор в неактивном состоянии». Природа . 584 (7820): 304–309. дои : 10.1038/s41586-020-2452-0. ПМЦ 7725281 . PMID  32581365. S2CID  220050861. 
  18. ^ Ким Ю, Чон Э, Чон Дж. Х., Ким Ю, Чо Ю (ноябрь 2020 г.). «Структурная основа активации гетеродимерного рецептора GABAB». Журнал молекулярной биологии . 432 (22): 5966–5984. дои : 10.1016/j.jmb.2020.09.023. PMID  33058878. S2CID  222841520.
  19. ^ Шен С., Мао С., Сюй С., Цзинь Н., Чжан Х., Шен Д.Д. и др. (июнь 2021 г.). «Структурная основа сочетания рецептора GABAB и белка Gi». Природа . 594 (7864): 594–598. Бибкод : 2021Natur.594..594S. дои : 10.1038/s41586-021-03507-1. ПМК 8222003 . ПМИД  33911284. 
  20. ^ Урвайлер С., Мосбахер Дж., Лингенхёль К., Хайд Дж., Хофстеттер К., Фрёстл В. и др. (ноябрь 2001 г.). «Положительная аллостерическая модуляция нативных и рекомбинантных рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (В) с помощью 2,6-ди-трет-бутил-4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)фенола (CGP7930) и его альдегида. аналог CGP13501». Молекулярная фармакология . 60 (5): 963–71. дои : 10.1124/моль.60.5.963. ПМИД  11641424.
  21. ^ Адамс CL, Лоуренс AJ (2007). «CGP7930: положительный аллостерический модулятор рецептора GABAB». Обзоры препаратов для ЦНС . 13 (3): 308–16. дои : 10.1111/j.1527-3458.2007.00021.x. ПМК 6494120 . ПМИД  17894647. 
  22. ^ Патерсон Н.Е., Влачу С., Гери С., Каупманн К., Фрёстл В., Марку А. (июль 2008 г.). «Положительная модуляция рецепторов ГАМК (В) уменьшала самостоятельное введение никотина и противодействовала вызванному никотином усилению функции вознаграждения мозга у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 326 (1): 306–14. дои : 10.1124/jpet.108.139204. ПМК 2574924 . ПМИД  18445779. 
  23. ^ Урвайлер С., Поцца М.Ф., Лингенхёль К., Мосбахер Дж., Ламперт С., Фрёстл В. и др. (октябрь 2003 г.). «N,N'-Дициклопентил-2-метилсульфанил-5-нитропиримидин-4,6-диамин (GS39783) и родственные по структуре соединения: новые аллостерические усилители функции рецептора гамма-аминомасляной кислоты B». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 307 (1): 322–30. дои : 10.1124/jpet.103.053074. PMID  12954816. S2CID  26152839.
  24. ^ Джотти А., Луцци С., Спаньези С., Зиллетти Л. (август 1983 г.). «Гомотаурин: антагонист ГАМАБ в подвздошной кишке морских свинок». Британский журнал фармакологии . 79 (4): 855–62. doi :10.1111/j.1476-5381.1983.tb10529.x. ПМК 2044932 . ПМИД  6652358. 
  25. ^ Кимура Т., Сондерс П.А., Ким Х.С., Реу Х.М., О К.В., Хо И.К. (январь 1994 г.). «Взаимодействие гинсенозидов с лиганд-связыванием рецепторов ГАМК (А) и ГАМК (В)». Общая фармакология . 25 (1): 193–9. дои : 10.1016/0306-3623(94)90032-9. ПМИД  8026706.
  26. ^ Фрёстл В., Галлахер М., Дженкинс Х., Мадрид А., Мельчер Т., Тейхман С. и др. (октябрь 2004 г.). «SGS742: первый антагонист рецептора ГАМК (В) в клинических испытаниях». Биохимическая фармакология . 68 (8): 1479–87. дои :10.1016/j.bcp.2004.07.030. ПМИД  15451390.
  27. ^ Буллок Р. (январь 2005 г.). «СГС-742 Новартис». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 6 (1): 108–13. ПМИД  15675610.

Внешние ссылки