stringtranslate.com

ГАМК-ро рецептор

Рецептор ГАМК A -rho (ранее известный как рецептор ГАМК C ) представляет собой подкласс рецепторов ГАМК A, состоящий полностью из субъединиц rho (ρ). Рецепторы ГАМК A, включая рецепторы подкласса ρ, представляют собой лиганд-зависимые ионные каналы, ответственные за опосредование эффектов гамма-аминомасляной кислоты ( ГАМК ), основного тормозного нейромедиатора в мозге. Рецептор ГАМК A -ρ , как и другие рецепторы ГАМК A , экспрессируется во многих областях мозга, но в отличие от других рецепторов ГАМК A , рецептор ГАМК A -ρ имеет особенно высокую экспрессию в сетчатке . [1]

Номенклатура

Второй тип ионотропного рецептора ГАМК, нечувствительный к типичным аллостерическим модуляторам каналов рецептора ГАМК А , таким как бензодиазепины и барбитураты , [2] [3] [4] был обозначен как рецептор ГАМК С. [5] [6] Нативные ответы типа рецептора ГАМК С наблюдаются в биполярных или горизонтальных клетках сетчатки у всех видов позвоночных. [7] [8] [9] [10]

Рецепторы ГАМК С состоят исключительно из субъединиц ρ (rho), которые связаны с субъединицами рецептора ГАМК А. [11] [12] [13] Хотя термин «рецептор ГАМК С » используется часто, ГАМК С можно рассматривать как вариант в пределах семейства рецепторов ГАМК А. [14] Другие утверждают, что различия между рецепторами ГАМК С и ГАМК А достаточно велики, чтобы оправдать сохранение различия между этими двумя подклассами рецепторов ГАМК. [15] [16] Однако, поскольку рецепторы ГАМК С тесно связаны по последовательности, структуре и функции с рецепторами ГАМК А и поскольку другие рецепторы ГАМК А, помимо тех, которые содержат субъединицы ρ, по-видимому, демонстрируют фармакологию ГАМК С , Номенклатурный комитет IUPHAR рекомендовал больше не использовать термин ГАМК С , а эти ρ-рецепторы следует обозначить как ρ-подсемейство рецепторов ГАМК А (GABA A -ρ). [17]

Функция

Помимо содержания сайта связывания ГАМК, комплекс рецептора ГАМК A -ρ проводит ионы хлора через нейронные мембраны . Связывание ГАМК с рецептором приводит к открытию этого канала. Когда обратный потенциал хлорида меньше мембранного потенциала, ионы хлора текут вниз по своему электрохимическому градиенту в клетку. Этот приток ионов хлора снижает мембранный потенциал нейрона, таким образом гиперполяризуя его, что затрудняет для этих клеток проведение электрических импульсов в форме потенциала действия. После стимуляции ГАМК ток хлора, производимый рецепторами ГАМК A -ρ, медленно инициируется, но поддерживается по продолжительности. Напротив, ток рецептора ГАМК A имеет быстрое начало и короткую продолжительность. ГАМК примерно в 10 раз более мощный на ГАМК A -ρ, чем на большинстве рецепторов ГАМК A. [18]

Структура

Как и другие лиганд-управляемые ионные каналы, хлоридный канал GABA A -ρ образуется путем олигомеризации пяти субъединиц, расположенных вокруг оси симметрии пятого порядка , образуя центральную ионпроводящую пору. На сегодняшний день у людей идентифицированы три субъединицы рецептора GABA A -ρ:

Вышеуказанные три субъединицы собираются вместе, образуя функциональные гомопентамеры (ρ1 5 , ρ2 5 , ρ3 5 ) или гетеропентамеры (ρ1 m ρ2 n , ρ2 m ρ3 n , где m + n = 5). [19] [20]

Также имеются данные о том , что субъединицы ρ1 могут образовывать гетеропентамерные комплексы с субъединицами γ2 рецептора ГАМК А. [21] [22] [23] [24]

Фармакология

Существует несколько фармакологических различий, которые отличают ГАМК А -ρ рецепторы от ГАМК А и ГАМК В рецепторов. [25] Например, ГАМК А -ρ рецепторы:

Селективные лиганды

Агонисты

Антагонисты

Смешанные антагонисты ГАМК А -ρ/ГАМК В
Селективные антагонисты ГАМК А -ρ

Генетика

У людей субъединицы рецептора ГАМК А -ρ ρ1 и ρ2 кодируются генами GABRR1 и GABRR2 , которые находятся на хромосоме 6 , тогда как ген GABRR3 для ρ3 находится на хромосоме 3. Мутации в генах ρ1 или ρ2 могут быть ответственны за некоторые случаи аутосомно-рецессивного пигментного ретинита . [28]

Ссылки

  1. ^ Qian H. 2000. GABAc рецепторы в сетчатке позвоночных Архивировано 2010-12-31 на Wayback Machine . Получено 14 февраля 2007 г.
  2. ^ Сивилотти Л., Нистри А. (1991). «Механизмы рецепторов ГАМК в центральной нервной системе». Prog. Neurobiol . 36 (1): 35–92. doi :10.1016/0301-0082(91)90036-Z. PMID  1847747. S2CID  31732465.
  3. ^ Bormann J, Feigenspan A (декабрь 1995 г.). "ГАМК-рецепторы". Trends Neurosci . 18 (12): 515–519. doi :10.1016/0166-2236(95)98370-E. PMID  8638289. S2CID  40853254.
  4. ^ Джонстон GA (сентябрь 1996 г.). «GABAc рецепторы: относительно простые трансмиттер-управляемые ионные каналы?». Trends Pharmacol. Sci . 17 (9): 319–323. doi : 10.1016/0165-6147(96)10038-9 . PMID  8885697.
  5. ^ Drew CA, Johnston GA, Weatherby RP (декабрь 1984 г.). «Бикукуллин-нечувствительные ГАМК-рецепторы: исследования связывания (−)-баклофена с мозжечковыми мембранами крыс». Neurosci. Lett . 52 (3): 317–321. doi :10.1016/0304-3940(84)90181-2. PMID  6097844. S2CID  966075.
  6. ^ Zhang D, Pan ZH, Awobuluyi M, Lipton SA (март 2001 г.). «Структура и функция рецепторов ГАМК C : сравнение нативных и рекомбинантных рецепторов». Trends Pharmacol. Sci . 22 (3): 121–132. doi :10.1016/S0165-6147(00)01625-4. PMID  11239575.
  7. ^ Feigenspan A, Wässle H, Bormann J (январь 1993). "Фармакология каналов Cl − рецептора ГАМК в биполярных клетках сетчатки крысы". Nature . 361 (6408): 159–162. Bibcode :1993Natur.361..159F. doi :10.1038/361159a0. PMID  7678450. S2CID  4347233.
  8. ^ Qian H, Dowling JE (январь 1993). "Новые ответы ГАМК от стержневых горизонтальных клеток сетчатки". Nature . 361 (6408): 162–164. Bibcode :1993Natur.361..162Q. doi :10.1038/361162a0. PMID  8421521. S2CID  4320616.
  9. ^ Lukasiewicz PD (июнь 1996 г.). «ГАМК-рецепторы сетчатки позвоночных». Mol. Neurobiol . 12 (3): 181–194. doi :10.1007/BF02755587. PMID  8884747. S2CID  37167159.
  10. ^ Вегелиус К., Пастернак М., Хилтунен Д.О., Ривера С., Кайла К., Саарма М., Рибен М. (январь 1998 г.). «Распределение транскриптов ро-субъединицы ГАМК-рецептора в мозге крысы». Евро. Дж. Нейроски . 10 (1): 350–357. дои : 10.1046/j.1460-9568.1998.00023.x. PMID  9753143. S2CID  25863134.
  11. ^ Shimada S, Cutting G, Uhl GR (апрель 1992 г.). «рецептор гамма-аминомасляной кислоты A или C? РНК рецептора гамма-аминомасляной кислоты rho 1 вызывает нечувствительные к бикукуллину, барбитуратам и бензодиазепинам реакции гамма-аминомасляной кислоты в ооцитах Xenopus». Mol. Pharmacol . 41 (4): 683–687. PMID  1314944.
  12. ^ Кусама Т., Спивак CE, Уайтинг П., Доусон В.Л., Шеффер Дж.К., Уль ГР. (май 1993 г.). «Фармакология рецепторов ГАМК ρ1 и ГАМК α/β, экспрессируемых в ооцитах и ​​клетках COS Xenopus». Br. J. Pharmacol . 109 (1): 200–206. doi :10.1111/j.1476-5381.1993.tb13554.x. PMC 2175610. PMID  8388298 . 
  13. ^ Кусама Т., Ван Т.Л., Гуггино В.Б., Каттинг Г.Р., Уль Г.Р. (март 1993 г.). «Фармакологический профиль рецептора ГАМК rho 2: сходство участков распознавания ГАМК с rho 1». Eur. J. Pharmacol . 245 (1): 83–84. doi :10.1016/0922-4106(93)90174-8. PMID  8386671.
  14. ^ Barnard EA, Skolnick P, Olsen RW, Mohler H, Sieghart W, Biggio G, Braestrup C, Bateson AN, Langer SZ (июнь 1998 г.). «Международный союз фармакологии. XV. Подтипы рецепторов гамма-аминомасляной кислоты A: классификация на основе структуры субъединиц и функции рецептора». Pharmacol. Rev. 50 (2): 291–313. PMID  9647870.
  15. ^ Chebib M, Johnston GA (апрель 2000 г.). «GABA-активируемые лиганд-управляемые ионные каналы: медицинская химия и молекулярная биология». J. Med. Chem . 43 (8): 1427–1447. doi :10.1021/jm9904349. PMID  10780899.
  16. ^ Bormann J (январь 2000 г.). «ABC» рецепторов ГАМК». Trends Pharmacol. Sci . 21 (1): 16–19. doi :10.1016/S0165-6147(99)01413-3. PMID  10637650.
  17. ^ Olsen RW, Sieghart W (сентябрь 2008 г.). «Международный союз фармакологии. LXX. Подтипы рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (A): классификация на основе состава субъединиц, фармакологии и функции. Обновление». Pharmacological Reviews . 60 (3): 243–260. doi :10.1124/pr.108.00505. PMC 2847512 . PMID  18790874. 
  18. ^ Наффаа М.М., Хунг С., Чебиб М., Джонстон Г.А., Ханрахан младший (июль 2017 г.). «рецепторы ГАМК-ρ: отличительные функции и молекулярная фармакология». Бр Джей Фармакол . 174 (13): 1881–1894. дои : 10.1111/bph.13768 . ПМК 5466530 . ПМИД  28258627. 
  19. ^ Enz R, Cutting GR (1998). «Молекулярный состав рецепторов GABAC». Vision Res . 38 (10): 1431–1441. doi :10.1016/S0042-6989(97)00277-0. PMID  9667009. S2CID  14457042.
  20. ^ Ogurusu T, Yanagi K, Watanabe M, Fukaya M, Shingai R (1999). «Локализация субъединиц rho 2 и rho 3 рецепторов ГАМК в мозге крысы и функциональная экспрессия гомоолигомерных rho 3 рецепторов и гетероолигомерных rho 2 rho 3 рецепторов». Receptors Channels . 6 (6): 463–475. PMID  10635063.
  21. ^ Qian H, Ripps H (1999). «Кинетика ответа и фармакологические свойства гетеромерных рецепторов, образованных совместной сборкой ρ- и γ2-субъединиц ГАМК». Труды Королевского общества B . 266 (1436): 2419–2425. doi :10.1098/rspb.1999.0941. PMC 1690471 . PMID  10643085. 
  22. ^ Миллиган CJ, Бакли, Нью-Джерси, Гаррет М., Деучарс Дж, Деучарс С.А. (август 2004 г.). «Доказательства ингибирования, опосредованного совместной сборкой субъединиц рецепторов GABAA и GABAC в нативных центральных нейронах». Журнал неврологии . 24 (33): 7241–7250. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1979-04.2004 . ПМК 6729776 . ПМИД  15317850. 
  23. ^ Pan Y, Qian H (июль 2005 г.). «Взаимодействие между субъединицами rho и gamma2 рецептора ГАМК». Журнал нейрохимии . 94 (2): 482–490. doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03225.x . PMID  15998298. S2CID  19865977.
  24. ^ Sieghart W, Ernst M (2005). «Гетерогенность рецепторов ГАМК: Возрожденный интерес к разработке селективных к подтипам лекарств». Current Medicinal Chemistry . 5 (3): 217–242. doi :10.2174/1568015054863837.
  25. ^ Chebib M, Johnston GA (2000). «GABA-активируемые лиганд-управляемые ионные каналы: медицинская химия и молекулярная биология». J Med Chem . 43 (8): 1427–1447. doi :10.1021/jm9904349. PMID  10780899.
  26. ^ Моррис К.Д., Мурфилд К.Н., Амин Дж. Дифференциальная модуляция рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа С нейроактивными стероидами. Mol Pharmacol. 1999;56(4):752‐759
  27. ^ Hinton T, Chebib M, Johnston GA (январь 2008 г.). «Энантиоселективные действия 4-амино-3-гидроксибутановой кислоты и (3-амино-2-гидроксипропил)метилфосфиновой кислоты на рекомбинантных рецепторах ГАМК(С)». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 18 (1): 402–404. doi :10.1016/j.bmcl.2007.10.019. PMID  17981464.
  28. ^ Marcos I, Ruiz A, Blaschak CJ, Borrego S, Cutting GR, Antinolo G (1998). "Анализ мутаций GABRR1 и GABRR2 при аутосомно-рецессивном пигментном ретините". J Med Genet . 37 (6): E5. doi :10.1136/jmg.37.6.e5. PMC 1734609 . PMID  10851258.