Десмотеплаза — это новый, высокоспецифичный к фибрину «тромболитический» препарат , находящийся в стадии разработки и достигший III фазы клинических испытаний . Датская фармацевтическая компания Lundbeck владеет правами на десмотеплазу по всему миру . В 2009 году были начаты два крупных исследования (DIAS-3 и DIAS-4) для проверки его как безопасного и эффективного лечения пациентов с острым ишемическим инсультом . После неутешительных результатов в DIAS-3, DIAS-4 был прекращен, а в декабре 2014 года компания Lundbeck объявила, что прекращает разработку десмотеплазы. [1]
Десмотеплаза представляет собой рекомбинантную форму альфа-1-изоформы DSPA ( слюнный активатор плазминогена Desmodus rotundus ).
Десмотеплаза, химическое вещество , обнаруженное в слюне летучих мышей -вампиров , катализирует превращение плазминогена в плазмин, который является ферментом, ответственным за разрушение фибриновых тромбов.
Еще в 1932 году было известно, что слюна летучей мыши-вампира ( Desmodus rotundus ) приводит к нарушению гемостатического механизма животного-хозяина. [2] В 1991 году было завершено кодирование ДНК четырех активаторов плазминогена , присутствующих в слюне летучей мыши-вампира . Из четырех рекомбинантный активатор плазминогена альфа 1 слюны D. rotundus (rDSPAα1; десмотеплаза) был исследован далее. [3]
Структура десмотеплазы аналогична rt-PA ( альтеплазе ), но не содержит плазмин-чувствительного сайта расщепления и лизин-связывающего домена Крингл 2. В результате десмотеплаза, по сравнению с rt-PA, обладает высокой селективностью к фибрину (увеличение каталитической активности в 100 000 и 550 раз), отсутствием нейротоксичности и выраженным отрицательным действием на гематоэнцефалический барьер. Период полураспада десмотеплазы также составляет около четырех часов; [4] Конечный период полувыведения rtPA из плазмы составляет около 5 минут.
Два исследования II фазы DIAS и DEDAS показали, что при внутривенном (в/в) введении десмотеплазы через 3–9 часов после появления симптомов ишемического инсульта это было связано с высокой частотой реперфузии и низкой частотой симптоматических внутричерепных кровоизлияний в дозах до 125 мкг/кг. [5] [6] В последующем исследовании DIAS-2 такую же пользу показать не удалось. Это можно объяснить включением значительного количества пациентов с легким инсультом на исходном уровне и небольшим несоответствием объемов, связанных с отсутствием окклюзии сосудов . [7] Апостериорный анализ данных DIAS-2 и объединенных данных DIAS, DEDAS и DIAS-2 показал, что пациенты, у которых была окклюзия проксимальных сосудов головного мозга или стеноз высокой степени при базовой ангиографии , имели положительную реакцию на десмотеплаза. [8]
В 2009 году начались исследования III фазы DIAS-3 и DIAS-4, в каждом из которых планировалось принять участие 400 пациентов со всего мира, перенесших острый ишемический инсульт. Участников лечат десмотеплазой в виде внутривенной болюсной дозы 90 мкг/кг в течение трех-9 часов после появления симптомов инсульта. Пациентов отбирают с окклюзией или стенозом высокой степени (TIMI 0-1) в проксимальных мозговых артериях по данным магнитно-резонансной или компьютерно -томографической ангиографии . По мере возможности будут проводиться дополнительные перфузионно-взвешенные и диффузионно-взвешенные визуализационные исследования.
Результаты исследований DIAS-3 и DIAS-4 должны показать, является ли десмотеплаза прорывным методом лечения острого ишемического инсульта. В июне 2014 года Лундбек опубликовал пресс-релиз об исследовании DIAS-3, показавшем нейтральные результаты при анализе пациентов, назначенных на лечение. [9] Доля пациентов с хорошим клиническим исходом была сопоставима в группе десмотеплазы (51,3%) и в группе плацебо (49,8%). Примечательно, что Лундбек упомянул, что при анализе по протоколу десмотеплаза показала эффект по сравнению с плацебо. Публикация окончательных результатов еще ожидается.
После неутешительных результатов исследования DIAS-3 исследование DIAS-4 было прекращено. [10] В декабре 2014 года «Лундбек» объявила о прекращении разработки десмотеплазы, и компания списала 309 миллионов датских крон. [1]
Современные стандарты лечения допускают внутривенное введение rt-PA до 4,5 часов при ишемическом инсульте. Обычно считается, что по истечении этого временного окна польза перевешивается риском кровоизлияния в мозг . [11] Считается, что межартериальные подходы могут быть полезны до шести часов. Тем не менее, КТ-перфузионное сканирование и МРТ -перфузия в сравнении с МРТ-диффузией показывают, что даже через шесть часов значительную ишемическую полутень ткани головного мозга можно спасти. Некоторые подходы к этому включают механическое удаление тромба (например, устройство Мерси , устройство Пенумбра и съемные стенты, такие как Solitaire). [12] [13]
Если десмотеплаза сможет продлить окно внутривенного лечения до 9 часов, это позволит гораздо большему проценту пациентов с ишемическим инсультом получать активное тромболитическое лечение, включая пациентов, которые опоздали с поступлением в больницу и неврологическим обследованием. Это может существенно повлиять на исходы инсульта. 9-часовое окно лечения также может оказать серьезное влияние на лечение инсультов «пробуждения», когда пациент проснулся с симптомами и не уверен, произошел ли инсульт в течение последних 4,5 часов.