stringtranslate.com

Десмотеплаза

Десмотеплаза — это новый, высокоспецифичный к фибрину «тромболитический» препарат , находящийся в стадии разработки и достигший III фазы клинических испытаний . Датская фармацевтическая компания Lundbeck владеет правами на десмотеплазу по всему миру . В 2009 году были начаты два крупных исследования (DIAS-3 и DIAS-4) для проверки его как безопасного и эффективного лечения пациентов с острым ишемическим инсультом . После неутешительных результатов в DIAS-3, DIAS-4 был прекращен, а в декабре 2014 года компания Lundbeck объявила, что прекращает разработку десмотеплазы. [1]

Десмотеплаза представляет собой рекомбинантную форму альфа-1-изоформы DSPA ( слюнный активатор плазминогена Desmodus rotundus ).

Способ действия

Десмотеплаза, химическое вещество , обнаруженное в слюне летучих мышей -вампиров , катализирует превращение плазминогена в плазмин, который является ферментом, ответственным за разрушение фибриновых тромбов.

Открытие десмотеплазы

Еще в 1932 году было известно, что слюна летучей мыши-вампира ( Desmodus rotundus ) приводит к нарушению гемостатического механизма животного-хозяина. [2] В 1991 году было завершено кодирование ДНК четырех активаторов плазминогена , присутствующих в слюне летучей мыши-вампира . Из четырех рекомбинантный активатор плазминогена альфа 1 слюны D. rotundus (rDSPAα1; десмотеплаза) был исследован далее. [3]

Химическая структура

Структура десмотеплазы аналогична rt-PA ( альтеплазе ), но не содержит плазмин-чувствительного сайта расщепления и лизин-связывающего домена Крингл 2. В результате десмотеплаза, по сравнению с rt-PA, обладает высокой селективностью к фибрину (увеличение каталитической активности в 100 000 и 550 раз), отсутствием нейротоксичности и выраженным отрицательным действием на гематоэнцефалический барьер. Период полураспада десмотеплазы также составляет около четырех часов; [4] Конечный период полувыведения rtPA из плазмы составляет около 5 минут.

Десмотеплаза в программе клинических исследований острого ишемического инсульта

Два исследования II фазы DIAS и DEDAS показали, что при внутривенном (в/в) введении десмотеплазы через 3–9 часов после появления симптомов ишемического инсульта это было связано с высокой частотой реперфузии и низкой частотой симптоматических внутричерепных кровоизлияний в дозах до 125 мкг/кг. [5] [6] В последующем исследовании DIAS-2 такую ​​же пользу показать не удалось. Это можно объяснить включением значительного количества пациентов с легким инсультом на исходном уровне и небольшим несоответствием объемов, связанных с отсутствием окклюзии сосудов . [7] Апостериорный анализ данных DIAS-2 и объединенных данных DIAS, DEDAS и DIAS-2 показал, что пациенты, у которых была окклюзия проксимальных сосудов головного мозга или стеноз высокой степени при базовой ангиографии , имели положительную реакцию на десмотеплаза. [8]

В 2009 году начались исследования III фазы DIAS-3 и DIAS-4, в каждом из которых планировалось принять участие 400 пациентов со всего мира, перенесших острый ишемический инсульт. Участников лечат десмотеплазой в виде внутривенной болюсной дозы 90 мкг/кг в течение трех-9 часов после появления симптомов инсульта. Пациентов отбирают с окклюзией или стенозом высокой степени (TIMI 0-1) в проксимальных мозговых артериях по данным магнитно-резонансной или компьютерно -томографической ангиографии . По мере возможности будут проводиться дополнительные перфузионно-взвешенные и диффузионно-взвешенные визуализационные исследования.

Результаты исследований DIAS-3 и DIAS-4 должны показать, является ли десмотеплаза прорывным методом лечения острого ишемического инсульта. В июне 2014 года Лундбек опубликовал пресс-релиз об исследовании DIAS-3, показавшем нейтральные результаты при анализе пациентов, назначенных на лечение. [9] Доля пациентов с хорошим клиническим исходом была сопоставима в группе десмотеплазы (51,3%) и в группе плацебо (49,8%). Примечательно, что Лундбек упомянул, что при анализе по протоколу десмотеплаза показала эффект по сравнению с плацебо. Публикация окончательных результатов еще ожидается.

После неутешительных результатов исследования DIAS-3 исследование DIAS-4 было прекращено. [10] В декабре 2014 года «Лундбек» объявила о прекращении разработки десмотеплазы, и компания списала 309 миллионов датских крон. [1]

Значение временного окна

Современные стандарты лечения допускают внутривенное введение rt-PA до 4,5 часов при ишемическом инсульте. Обычно считается, что по истечении этого временного окна польза перевешивается риском кровоизлияния в мозг . [11] Считается, что межартериальные подходы могут быть полезны до шести часов. Тем не менее, КТ-перфузионное сканирование и МРТ -перфузия в сравнении с МРТ-диффузией показывают, что даже через шесть часов значительную ишемическую полутень ткани головного мозга можно спасти. Некоторые подходы к этому включают механическое удаление тромба (например, устройство Мерси , устройство Пенумбра и съемные стенты, такие как Solitaire). [12] [13]

Если десмотеплаза сможет продлить окно внутривенного лечения до 9 часов, это позволит гораздо большему проценту пациентов с ишемическим инсультом получать активное тромболитическое лечение, включая пациентов, которые опоздали с поступлением в больницу и неврологическим обследованием. Это может существенно повлиять на исходы инсульта. 9-часовое окно лечения также может оказать серьезное влияние на лечение инсультов «пробуждения», когда пациент проснулся с симптомами и не уверен, произошел ли инсульт в течение последних 4,5 часов.

Рекомендации

  1. ^ ab H Lundbeck A/S (18 декабря 2014 г.). «КОРОТКО-Лундбек прекращает разработку десмотеплазы и сужает прогноз прибыли на 2014 год». Рейтер.
  2. ^ Хоки C (ноябрь 1967 г.). «Ингибитор агрегации тромбоцитов, присутствующий в слюне летучей мыши-вампира Desmodus rotundus». Британский журнал гематологии . 13 (6): 1014–20. doi :10.1111/j.1365-2141.1967.tb08870.x. ПМИД  6075437.
  3. ^ Шляйнинг В.Д. (2001). «Активатор плазминогена летучей мыши-вампира DSPA-альфа-1 (десмотеплаза): тромболитический препарат, оптимизированный путем естественного отбора». Гемостаз . 31 (3–6): 118–22. дои : 10.1159/000048054 . ПМИД  11910176.
  4. ^ Medcalf RL (январь 2012 г.). «Десмотеплаза: открытие, понимание и возможности при ишемическом инсульте». Британский журнал фармакологии . 165 (1): 75–89. дои : 10.1111/j.1476-5381.2011.01514.x. ПМЦ 3252968 . ПМИД  21627637. 
  5. ^ Хаке В., Альберс Г., Аль-Рави Ю., Богославский Дж., Давалос А., Элиазив М. и др. (январь 2005 г.). «Исследование десмотеплазы при остром ишемическом инсульте (DIAS): 9-часовое исследование тромболизиса при остром инсульте на основе МРТ II фазы с внутривенным введением десмотеплазы». Гладить . 36 (1): 66–73. дои : 10.1161/01.STR.0000149938.08731.2c . ПМИД  15569863.
  6. ^ Фурлан А.Дж., Эйдинг Д., Альберс Г.В., Аль-Рави Ю., Лис К.Р., Роули Х.А. и др. (май 2006 г.). «Эскалация дозы десмотеплазы при остром ишемическом инсульте (DEDAS): доказательства безопасности и эффективности через 3–9 часов после начала инсульта». Гладить . 37 (5): 1227–31. дои : 10.1161/01.STR.0000217403.66996.6d . ПМИД  16574922.
  7. ^ Хаке В., Фурлан А.Дж., Аль-Рави Ю., Давалос А., Фибах Дж.Б., Грубер Ф. и др. (февраль 2009 г.). «Внутривенное введение десмотеплазы пациентам с острым ишемическим инсультом, выбранным с помощью МРТ-перфузионно-диффузионно-взвешенной визуализации или перфузионной КТ (DIAS-2): проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование». «Ланцет». Неврология . 8 (2): 141–50. дои : 10.1016/S1474-4422(08)70267-9. ПМК 2730486 . ПМИД  19097942. 
  8. ^ Фибах Дж.Б., Аль-Рави Ю., Винтермарк М., Фурлан А.Дж., Роули Х.А., Линдстен А. и др. (июнь 2012 г.). «Сосудистая окклюзия позволяет отобрать пациентов с острым ишемическим инсультом для лечения десмотеплазой». Гладить . 43 (6): 1561–6. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.111.642322 . ПМИД  22474060.
  9. ^ «Лундбек предоставляет обновленную информацию о программе разработки десмотеплазы» . 27 июня 2014 г. Архивировано из оригинала 1 августа 2014 г.
  10. ^ Номер клинического исследования NCT00856661 «Исследование эффективности и безопасности десмотеплазы для лечения острого ишемического инсульта (DIAS-4)» на сайте ClinicalTrials.gov.
  11. ^ Лис К.Р., Блюмки Э., фон Куммер Р., Бротт Т.Г., Тони Д., Гротта Дж.К. и др. (май 2010 г.). «Время до начала лечения внутривенной альтеплазой и исход инсульта: обновленный объединенный анализ исследований ECASS, ATLANTIS, NINDS и EPITHET». Ланцет . 375 (9727): 1695–703. дои : 10.1016/S0140-6736(10)60491-6. ПМИД  20472172.
  12. ^ Чон Х.С., Сон Х.Дж., Ким С.Б., Ли Дж., Кан К.В., Ко Х.С. и др. (Апрель 2013). «Сравнение механической тромбэктомии со стентированием и обычного внутриартериального тромболизиса при остром инфаркте мозга». Журнал клинической неврологии . 9 (2): 91–6. дои : 10.3988/jcn.2013.9.2.91. ПМЦ 3633196 . ПМИД  23626646. 
  13. ^ Ко Дж.С., Ли С.Дж., Рю К.В., Ким Х.С. (февраль 2012 г.). «Безопасность и эффективность механической тромбэктомии с извлечением одиночного стента при остром ишемическом инсульте: систематический обзор». Нейроинтервенция . 7 (1): 1–9. дои : 10.5469/neuroint.2012.7.1.1. ПМК 3299943 . ПМИД  22454778. 

Внешние ссылки