Дефицит протеина C — редкая генетическая черта, предрасполагающая к тромботическим заболеваниям . Впервые он был описан в 1981 году. [2] Заболевание относится к группе генетических расстройств, известных как тромбофилии . Дефицит протеина C связан с повышенной частотой венозной тромбоэмболии (относительный риск 8–10), тогда как никакой связи с артериальными тромботическими заболеваниями не обнаружено. [3]
Люди с легким дефицитом протеина С часто не проявляют никаких симптомов, даже во взрослом возрасте. Однако они подвержены более высокому риску венозной тромбоэмболии, особенно тромбоза глубоких вен .
У детей с тяжелым дефицитом белка C симптомы могут проявиться в течение нескольких часов или дней после рождения. Некоторые симптомы включают образование тромбов, в первую очередь в кровеносных сосудах конечностей ( молниеносная пурпура , диссеминированное внутрисосудистое свертывание), аномальное кровотечение в пораженных областях и большие фиолетовые пятна или точки в любом месте тела. [4]
Протеин C зависит от витамина K. Пациенты с дефицитом протеина C подвержены повышенному риску развития некроза кожи при приеме варфарина. Протеин C имеет короткий период полураспада (8 часов) по сравнению с другими факторами, зависящими от витамина K, и поэтому быстро истощается при начале приема варфарина, что приводит к транзиторному гиперкоагуляционному состоянию. [ необходима цитата ]
Основная функция белка C — его антикоагулянтное свойство как ингибитора факторов свертывания крови V и VIII . Дефицит приводит к потере нормального расщепления факторов Va и VIIIa. Существует два основных типа мутаций белка C, которые приводят к дефициту белка C: [3]
У большинства людей с дефицитом белка C отсутствует только одна копия функционирующих генов, и поэтому они гетерозиготны . До 1999 года было описано только шестнадцать случаев гомозиготного дефицита белка C (две аномальные копии гена, приводящие к отсутствию функционирующего белка C в кровотоке). Это может проявляться как фульминантная пурпура у новорожденных. [3]
Существует два основных типа анализов белка C: активность и антиген (иммуноанализы). [5] Коммерчески доступные анализы активности основаны на хромогенных анализах, которые используют активацию змеиным ядом в активирующем реагенте или свертывание и иммуноферментные анализы. [6] Повторное тестирование функциональной активности белка C позволяет дифференцировать временный и врожденный дефицит белка C. [5] [7]
Первоначально можно провести анализ активности (функциональности) протеина C, и если результат низкий, можно рассмотреть анализ антигена протеина C для определения подтипа дефицита (тип I или тип II). При дефиците типа I нормально функционирующие молекулы протеина C производятся в уменьшенном количестве. При дефиците типа II синтезируются нормальные количества дисфункционального протеина C. [5]
Анализы антигенов представляют собой иммуноанализы, предназначенные для измерения количества белка C независимо от его функции. Таким образом, дефициты типа I характеризуются снижением как активности, так и анализов антигена белка C, тогда как дефициты типа II демонстрируют нормальные уровни антигена белка C при сниженных уровнях активности. [5]
Ген человеческого белка C (PROC) состоит из 9 экзонов, и на сегодняшний день дефицит белка C связан с более чем 160 мутациями. [8] [9] Поэтому ДНК-тестирование на дефицит белка C, как правило, недоступно за пределами специализированных исследовательских лабораторий. [5]
Проявление молниеносной пурпуры, как правило, связано со снижением концентрации белка C в плазме <5 мг МЕ/дл. [7] Нормальная концентрация белка C в плазме составляет 70 нМ (4 мкг/мл) с периодом полураспада приблизительно 8 часов. [2] Однако у здоровых доношенных новорожденных физиологические уровни белка C (в диапазоне от 15 до 55 МЕ/дл) ниже (и более изменчивы), чем у детей старшего возраста или взрослых, и эти концентрации постепенно увеличиваются в течение первых 6 месяцев жизни. [10] Уровни белка C могут быть <10 МЕ/дл у недоношенных или близнецов новорожденных или у детей с респираторным дистрессом без проявления молниеносной пурпуры или диссеминированного внутрисосудистого свертывания . [11]
Первичная профилактика низкомолекулярным гепарином, гепарином или варфарином часто рассматривается в известных семейных случаях. Антикоагулянтная профилактика назначается всем, у кого развивается венозный тромб, независимо от основной причины. [6] Исследования показали повышенный риск рецидивирующих венозных тромбоэмболических событий у пациентов с дефицитом протеина C. Поэтому у этих пациентов может быть рассмотрена долгосрочная антикоагулянтная терапия варфарином . [6] Гомозиготный дефект протеина C представляет собой потенциально опасное для жизни заболевание и требует использования дополнительных концентратов протеина C. [12] Трансплантация печени может считаться излечивающим средством при гомозиготном дефиците протеина C. [12]
Гетерозиготный дефицит протеина C встречается у 0,14–0,50% населения в целом. [13] [14] Исходя из предполагаемого уровня носительства в 0,2%, можно было бы предсказать частоту гомозиготного или сложного гетерозиготного дефицита протеина C в размере 1 на 4 миллиона рождений, хотя было выявлено гораздо меньше живых пациентов. [6] Такая низкая распространенность пациентов с тяжелым генетическим дефицитом протеина C может быть объяснена чрезмерной гибелью плода, ранней постнатальной смертью до постановки диагноза, неоднородностью причины низких концентраций протеина C среди здоровых людей и занижением данных. [6]
Сообщается, что частота дефицита протеина С у лиц с клиническими симптомами оценивается в 1 на 20 000. [15]