Дефицит трансальдолазы — это заболевание, характеризующееся аномально низким уровнем фермента трансальдолазы . Это метаболический фермент, участвующий в пентозофосфатном пути . Он вызван мутацией в гене трансальдолазы (TALDO1). Впервые он был описан Верховеном и др. в 2001 году. [3]
Признаки и симптомы
Основными симптомами дефицита трансальдолазы являются коагулопатия , тромбоцитопения , гепатоспленомегалия , фиброз печени и дисморфические черты. [4] Дисморфические черты могут включать антимонголоидный наклон , низко посаженные уши и кожную дряблость . [5] У людей, страдающих этим заболеванием, наблюдаются аномальные концентрации полиолов в моче и других жидкостях организма, что может быть определено с помощью аномальных тестов функции печени. [4] [5]
При дефиците трансальдолазы происходит накопление седогептулозо-7-фосфата (в крови он увеличивается в шесть-семь раз по сравнению с нормой), что снижает превращение рибозо-5-фосфата в глюкозо-6-фосфат . [6] [7] Эта реакция важна для высвобождения НАДФН. Восстановленный глутатион необходим для регуляции проницаемости митохондриальной мембраны и зависит от НАДФН, образующегося из пентозофосфатного пути, который должен быть регенерирован из окисленного глутатиона. [8] Трансальдолаза играет важную роль в мужской фертильности; это связано с тем, что она поддерживает митохондриальный трансмембранный потенциал и свою роль в высвобождении НАДФН. Таким образом, дефицит трансальдолазы снижает подвижность сперматозоидов и снижает мужскую фертильность. [7]
Цирроз печени связан с повышенным апоптозом гепатоцитов, а трансальдолаза является регулятором в обработке сигналов апоптоза, поэтому дефицит трансальдолазы может привести к циррозу печени. [8]
Причины
Этот пентозофосфатный путь у людей с реакцией, катализируемой трансальдолазой, подчеркнут. [9]
TALDO1 мутирует либо путем удаления остатка Ser171, либо путем замены Arg192 на His или Cys, что изменяет формирование белка. [10] Удаление Ser171 приводит к инактивации и протеасомно-опосредованной деградации TALDO1. [11]
На рисунке показан пентозофосфатный путь у людей с трансальдолазой, катализирующей следующую реакцию: [9]
Существуют два различных метода диагностики дефицита трансальдолазы.
Анализы метаболитов
Для диагностики дефицита трансальдолазы можно использовать анализ аутозигом и биохимическую оценку содержания мочевых сахаров и полиолов. [12] Двумя конкретными методами измерения мочевых сахаров и полиолов являются жидкостная хроматография, тандемная масс-спектрометрия и газовая хроматография с пламенно-ионизационным детектированием. [5]
Анализ мутаций
Прямой анализ последовательности геномной ДНК из крови может быть использован для проведения анализа мутаций гена TALDO1, ответственного за фермент трансальдолазу . [5]
Уход
В настоящее время не существует лечения дефицита трансальдолазы. [13]
В настоящее время проводятся исследования по поиску методов лечения дефицита трансальдолазы. Исследование, проведенное в 2009 году, использовало пероральный прием N-ацетилцистеина на мышах с дефицитом трансальдолазы, и это предотвратило симптомы, связанные с этим заболеванием. [14] N-ацетилцистеин является предшественником восстановленного глутатиона, уровень которого снижен у пациентов с дефицитом трансальдолазы. [8] [14]
Эпидемиология
Дефицит трансальдолазы признан редким наследственным плейотропным нарушением обмена веществ, впервые выявленным и описанным в 2001 году, которое является аутосомно-рецессивным. [15] [4] [12] Было отмечено всего несколько случаев, по состоянию на 2012 год было зарегистрировано 9 пациентов с этим заболеванием и один плод. [4]
^ Thorell S, Gergely P, Banki K, Perl A, Schneider G (июнь 2000 г.). «Трехмерная структура человеческой трансальдолазы». FEBS Lett . 475 (3): 205–8. doi :10.1016/s0014-5793(00)01658-6. PMID 10869557. S2CID 33590067.
^ Молекулярные графические изображения были получены с использованием пакета UCSF Chimera из Ресурса по биовычислениям, визуализации и информатике Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Pettersen EF, Goddard TD, Huang CC, Couch GS, Greenblatt DM, Meng EC, Ferrin TE (октябрь 2004 г.). "UCSF Chimera–система визуализации для разведочных исследований и анализа". J Comput Chem . 25 (13): 1605–12. doi :10.1002/jcc.20084. PMID 15264254. S2CID 8747218.
^ Verhoeven NM, Huck JH, Roos B, et al. (май 2001 г.). «Дефицит трансальдолазы: цирроз печени, связанный с новой врожденной ошибкой в пентозофосфатном пути». Am. J. Hum. Genet . 68 (5): 1086–92. doi :10.1086/320108. PMC 1226089. PMID 11283793 .
^ abcd Loeffen YG, Biebuyck N, Wamelink MM, Jakobs C, Mulder MF, Tylki-Szymańska A, Fung CW, Valayannopoulos V, Bökenkamp A (август 2012 г.). «Нефрологические отклонения у пациентов с дефицитом трансальдолазы». Nephrol Dial Transplant . 27 (8): 3224–7. doi : 10.1093/ndt/gfs061 . PMID 22510381.
^ abcd Balasubramaniam S, Wamelink MM, Ngu LH, Talib A, Salomons GS, Jakobs C, Keng WT (январь 2011 г.). «Новые гетерозиготные мутации в гене TALDO1, вызывающие дефицит трансальдолазы и раннюю детскую печеночную недостаточность». J Pediatr Gastroenterol Nutr . 52 (1): 113–6. doi : 10.1097/MPG.0b013e3181f50388 . PMID 21119539. S2CID 7342726.
^ Vas G, Conkrite K, Amidon W, Qian Y, Bánki K, Perl A (апрель 2006 г.). «Изучение дефицита трансальдолазы в образцах мочи методом капиллярной ЖХ-МС/МС». J Mass Spectrom . 41 (4): 463–9. Bibcode : 2006JMSp...41..463V. doi : 10.1002/jms.1004. PMC 3127395. PMID 16470722 .
^ ab Perl A, Qian Y, Chohan KR, Shirley CR, Amidon W, Banerjee S, Middleton FA, Conkrite KL, Barcza M, Gonchoroff N, Suarez SS, Banki K (октябрь 2006 г.). «Трансальдолаза необходима для поддержания трансмембранного потенциала митохондрий и фертильности сперматозоидов». Proc Natl Acad Sci USA . 103 (40): 14813–8. Bibcode :2006PNAS..10314813P. doi : 10.1073/pnas.0602678103 . PMC 1595434 . PMID 17003133.
^ abc Perl A (июнь 2007 г.). «Патогенез дефицита трансальдолазы». IUBMB Life . 59 (6): 365–73. doi : 10.1080/15216540701387188 . PMID 17613166.
^ ab Romero P.; Wagg J.; Green ML; Kaiser D.; Krummenacker M.; Karp PD (2004). «Вычислительное предсказание метаболических путей человека на основе полного генома человека». Genome Biology . 6 (1): 1–17. doi : 10.1186/gb-2004-6-1-r2 . PMC 549063. PMID 15642094 .
^ Samland AK, Sprenger GA (июль 2009). «Трансальдолаза: от биохимии к болезням человека». Int J Biochem Cell Biol . 41 (7): 1482–94. doi :10.1016/j.biocel.2009.02.001. PMID 19401148.
^ Wamelink MM, Struys EA, Jakobs C (декабрь 2008 г.). «Биохимия, метаболизм и наследственные дефекты пентозофосфатного пути: обзор». J Inherit Metab Dis . 31 (6): 703–17. doi : 10.1007/s10545-008-1015-6 . PMID 18987987. S2CID 30263176.
^ ab Jassim N, Alghaihab M, Al Saleh S, Alfadhel M, Wamelink MM, Eyaid W (2013). «Легочные проявления у пациента с дефицитом трансальдолазы». Отчеты JIMD — том 12. Том 12. стр. 47–50. doi :10.1007/8904_2013_243. ISBN978-3-319-03460-7. PMC 3897798 . PMID 23846909. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
^ Wamelink MM, Struys EA, Salomons GS, Fowler D, Jakobs C, Clayton PT (июнь 2008 г.). «Дефицит трансальдолазы у двухлетнего мальчика с циррозом». Mol Genet Metab . 94 (2): 255–8. doi :10.1016/j.ymgme.2008.01.011. PMID 18331807.
^ ab Hatting M.; Trautwein C.; Cubero FJ (2009). «Дефицит TAL, все дороги ведут к окислительному стрессу?». Гепатология . 50 (3): 979–981. doi : 10.1002/hep.23227 . PMID 19714731.
^ Eyaid W, Al Harbi T, Anazi S, Wamelink MM, Jakobs C, Al Salammah M, Al Balwi M, Alfadhel M, Alkuraya FS (ноябрь 2013 г.). «Дефицит трансальдолазы: отчет о 12 новых случаях и дальнейшее описание фенотипа». J Inherit Metab Dis . 36 (6): 997–1004. doi :10.1007/s10545-012-9577-8. PMID 23315216. S2CID 25110878.
