Домен смерти ( DD ) представляет собой модуль взаимодействия белков , состоящий из пучка из шести альфа-спиралей . DD представляет собой подкласс белкового мотива, известного как складка смерти , и связан по последовательности и структуре с эффекторным доменом смерти ( DED ) и доменом рекрутирования каспазы ( CARD ), которые работают аналогичными путями и демонстрируют аналогичные свойства взаимодействия. [2] DD связываются друг с другом, образуя олигомеры. У млекопитающих есть многочисленные и разнообразные белки, содержащие DD. [3] В этих белках домены DD можно обнаружить в сочетании с другими доменами, включая: CARD, DED, анкириновые повторы , каспазоподобные складки, домены киназы , лейциновые молнии , лейцин-богатые повторы (LRR), домены TIR и домены ZU5. [4]
Некоторые белки, содержащие DD, участвуют в регуляции апоптоза и воспаления посредством активации каспаз и NF-κB , что обычно подразумевает взаимодействие с рецепторами цитокинов TNF (фактор некроза опухоли) . [5] [6] У людей восемь из более чем 30 известных рецепторов TNF содержат DD в своих цитоплазматических хвостах; несколько из этих рецепторов TNF используют активацию каспазы в качестве сигнального механизма. DD опосредует самоассоциацию этих рецепторов, тем самым подавая сигнал нижестоящим событиям, которые приводят к апоптозу. Другие белки, содержащие DD, такие как анкирин , MyD88 и pelle , вероятно, не участвуют напрямую в сигнализации клеточной смерти. Белки, содержащие DD, также связаны с врожденным иммунитетом , взаимодействуя с Toll-подобными рецепторами через двусоставные адаптерные белки, такие как MyD88. [7]
Суперсемейство DD является одним из крупнейших и наиболее изученных суперсемейств доменов. В настоящее время оно включает четыре подсемейства: подсемейство домена смерти (DD), подсемейство домена эффектора смерти (DED), подсемейство домена набора каспазы (CARD) и подсемейство домена пирина (PYD). Эти белки эволюционно сохраняются во многих многоклеточных организмах, таких как млекопитающие, Drosophila и C. elegans . [8] Согласно анализу генома, в геноме человека есть 32 DD, 7 DED, 28 CARD и 19 PYD. [9]
Из-за большого размера суперсемейства белков семейства доменов смерти некоторые белки доменов смерти могут играть роль в раке и многих других инфекциях через несколько семейств DD-белков и специфических изменений генов, которые имеют нисходящую функцию для индукции апоптоза клеток. Многие из этих изменений происходят в генах, кодирующих медиаторы апоптоза или некроптоза , потенциально позволяя развивать устойчивость к клеточной смерти, важный признак рака. Многие виды рака содержат онкоген, который будет ингибировать главный комплекс гистосовместимости (MHC) на поверхности клетки от представления антигенов иммунным клеткам. Многие из этих злокачественных новообразований имеют подмножество случаев, скрывающих геномные изменения в компонентах внутренних или внешних путей гибели клеток, включая амплификацию и сверхэкспрессию Fas -ассоциированного домена смерти (FADD) и ингибитора белков апоптоза (IAP), а также мутации в генах, кодирующих каспазы. Один из примеров этого можно увидеть в плоскоклеточных карциномах головы и шеи . Плоскоклеточные карциномы головы и шеи относятся к раковым заболеваниям с самой высокой частотой нарушения регуляции генов, кодирующих компоненты пути гибели клеток, причем почти в половине всех случаев наблюдаются такие геномные изменения. [10]
Помимо рака, дерегуляция сигнализации белка рецептора смерти и набор домена смерти, как полагают, влияют на многие другие заболевания человека. В частности, домен смерти Fas может иметь мутации, которые приводят к аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому (ALPS), раку легких и плоскоклеточной карциноме . [11] Дефект в сигнализации Fas может привести к нарушению функции комплекса сигнализации, индуцирующего смерть (DISC).
В частности, при ALPS апоптоз клеток, происходящий через путь CD95, оказывается жизненно важным для контроля пролиферации активированных лимфоцитов и регулирования гомеостаза лимфоцитов. Примечательно, что двухточечная мутация, которая происходит в участках A1009G и E256G, может вызывать дефект в апоптотических путях у людей с ALPS (Peters, 1999). Большинство пациентов с ALPS имеют мутации в гене Fas, и более 70 мутаций были сопоставлены с его внутриклеточным DD. [9]