stringtranslate.com

Дроша

Кристаллическая структура Дроши и DGCR8, образующих ядро ​​микропроцессорного комплекса.

Drosha — это фермент рибонуклеазы III класса 2 [5] , который у людей кодируется геном DROSHA ( ранее RNASEN ) . [6] [7] [8] Это первичная нуклеаза, которая выполняет этап инициации процессинга miRNA в ядре. Она тесно сотрудничает с DGCR8 и коррелирует с Dicer . Было обнаружено, что она имеет важное значение в клинических знаниях для прогнозирования рака. [9] и репликации ВИЧ-1. [10]

История

Человеческий Drosha был клонирован в 2000 году, когда он был идентифицирован как ядерная dsRNA рибонуклеаза, участвующая в обработке рибосомальных РНК- предшественников. [11] Два других человеческих фермента, которые участвуют в обработке и активности miRNA, — это белки Dicer и Argonaute . Недавно было обнаружено, что белки, подобные Drosha, играют важную роль в прогнозировании рака [9] и репликации ВИЧ-1. [10]

Функция

Члены суперсемейства рибонуклеазы III двухцепочечных (дц) РНК -специфических эндорибонуклеаз участвуют в различных путях созревания и распада РНК в эукариотических и прокариотических клетках. [12] РНКаза III Drosha является основной нуклеазой , которая выполняет этап инициации процессинга микроРНК (miRNA) в ядре . [8] [11]

Полученные таким образом микроРНК представляют собой короткие молекулы РНК , которые регулируют широкий спектр других генов, взаимодействуя с комплексом подавления, индуцированным РНК (RISC), чтобы вызвать расщепление комплементарной информационной РНК (мРНК) как части пути интерференции РНК . Молекулы микроРНК синтезируются как длинные первичные транскрипты РНК, известные как pri-miRNA , которые расщепляются Drosha, чтобы создать характерную структуру стебель-петля длиной около 70 пар оснований , известную как pre-miRNA. [11] Pre-miRNA, когда связаны с EXP5, стабилизируются из-за удаления 5'-кэпа и 3'-поли(A)-хвоста. [13] </ref> Drosha существует как часть белкового комплекса, называемого комплексом микропроцессора , который также содержит белок связывания двухцепочечной РНК DGCR8 (называемый Pasha у D. melanogaster и C. elegans ). [14] DGCR8 необходим для активности Drosha и способен связывать одноцепочечные фрагменты pri-miRNA, которые необходимы для правильной обработки. [15] Комплекс Drosha также содержит несколько вспомогательных факторов, таких как EWSR1 , FUS, hnRNP , p68 и p72. [16]

Оба белка, Drosha и DGCR8, локализуются в ядре клетки , где происходит процессинг pri-miRNA в pre-miRNA. Эти два белка гомеостатически контролируют биогенез miRNA с помощью петли обратной связи. [16] 2nt 3'-выступ генерируется Drosha в ядре, распознаваемом Dicer в цитоплазме, что связывает события восходящей и нисходящей обработки. Затем pre-miRNA далее обрабатывается РНКазой Dicer в зрелые miRNA в цитоплазме клетки . [11] [16] Также существует изоформа Drosha, которая не содержит сигнала ядерной локализации, что приводит к образованию c-Drosha. [17] [18] Было показано, что этот вариант локализуется в цитоплазме клетки , а не в ядре, но его влияние на процессинг pri-miRNA пока неясно.

И Дроша, и Дайсер также участвуют в реакции на повреждение ДНК . [19]

Было обнаружено, что некоторые miRNA отклоняются от обычных путей биогенеза и не обязательно требуют Drosha или Dicer , поскольку им не требуется процессинг pri-miRNA в pre-miRNA. [16] Drosha-независимые miRNA происходят от mirtrons , которые являются генами, кодирующими miRNA в своих интронах и использующими сплайсинг для обхода расщепления Drosha. Simtrons подобны mirtron, не зависят от сплайсинга и требуют расщепления, опосредованного Drosha, хотя им не требуется большинство белков в каноническом пути, таких как DGCR8 или Dicer . [10]

Клиническое значение

Drosha и другие ферменты обработки miRNA могут быть важны для прогнозирования рака. [9] И Drosha, и Dicer могут функционировать как главные регуляторы обработки miRNA и, как было замечено, подавляются при некоторых типах рака молочной железы . [20] Альтернативные модели сплайсинга Drosha в The Cancer Genome Atlas также указывают на то, что c-drosha, по-видимому, обогащен при различных типах рака молочной железы, рака толстой кишки и рака пищевода . [18] Однако точная природа связи между обработкой микроРНК и онкогенезом неясна, [21] но его функцию можно эффективно изучить с помощью нокдауна siRNA на основе независимой проверки. [22]

Drosha и другие ферменты обработки miRNA также могут быть важны для репликации ВИЧ-1. miRNA способствуют врожденной противовирусной защите. Это может быть продемонстрировано путем подавления двух важных белков обработки miRNA, Drosha и Dicer, что приводит к значительному усилению вирусной репликации в PBMC пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Таким образом, Drosha в сочетании с Dicer, по-видимому, играет роль в контроле репликации ВИЧ-1. [10]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000113360 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022191 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Филиппов В, Соловьев В , Филиппова М, Гилл СС (март 2000). "Новый тип белков семейства РНКазы III у эукариот". Gene . 245 (1): 213–221. doi :10.1016/s0378-1119(99)00571-5. PMID  10713462.
  6. ^ Филиппов В, Соловьев В, Филиппова М, Гилл СС (март 2000). "Новый тип белков семейства РНКазы III у эукариот". Gene . 245 (1): 213–221. doi :10.1016/S0378-1119(99)00571-5. PMID  10713462.
  7. ^ Wu H, Xu H, Miraglia LJ, Crooke ST (ноябрь 2000 г.). «Человеческая РНКаза III — это белок массой 160 кДа, участвующий в прерибосомальной обработке РНК». Журнал биологической химии . 275 (47): 36957–36965. doi : 10.1074/jbc.M005494200 . PMID  10948199.
  8. ^ ab "Ген Энтреза: рибонуклеаза III РНКАЗЕН, ядерная".
  9. ^ abc Slack FJ, Weidhaas JB (декабрь 2008 г.). «МикроРНК в прогнозировании рака». The New England Journal of Medicine . 359 (25): 2720–2722. doi :10.1056/NEJMe0808667. PMC 10035200. PMID  19092157 . 
  10. ^ abcd Swaminathan G, Navas-Martín S, Martín-García J (март 2014 г.). «МикроРНК и инфекция ВИЧ-1: противовирусная активность и не только». Журнал молекулярной биологии . 426 (6): 1178–97. doi : 10.1016/j.jmb.2013.12.017 . PMID  24370931.
  11. ^ abcd Ли Ю, Ан С, Хан Дж, Чой Х, Ким Дж, Йим Дж и др. (сентябрь 2003 г.). «Ядерная РНКаза III Дроша инициирует процессинг микроРНК». Природа . 425 (6956): 415–419. Бибкод : 2003Natur.425..415L. дои : 10.1038/nature01957. PMID  14508493. S2CID  4421030.
  12. ^ Fortin KR, Nicholson RH, Nicholson AW (август 2002 г.). "Рибонуклеаза III мыши. Структура кДНК, анализ экспрессии и расположение в хромосоме". BMC Genomics . 3 (1): 26. doi : 10.1186/1471-2164-3-26 . PMC 122089 . PMID  12191433. 
  13. ^ Sloan KE, Gleizes PE, Bohnsack MT (май 2016). «Нуклеоцитоплазматический транспорт РНК и комплексов РНК-белок». Журнал молекулярной биологии . 428 (10 Pt A): 2040–59. doi :10.1016/j.jmb.2015.09.023. PMID  26434509.
  14. ^ Denli AM, Tops BB, Plasterk RH, Ketting RF, Hannon GJ (ноябрь 2004 г.). «Обработка первичных микроРНК микропроцессорным комплексом». Nature . 432 (7014): 231–235. Bibcode :2004Natur.432..231D. doi :10.1038/nature03049. PMID  15531879. S2CID  4425505.
  15. ^ Han J, Lee Y, Yeom KH, Nam JW, Heo I, Rhee JK и др. (июнь 2006 г.). «Молекулярная основа распознавания первичных микроРНК комплексом Drosha-DGCR8». Cell . 125 (5): 887–901. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.043 . PMID  16751099. S2CID  453021.
  16. ^ abcd Suzuki HI, Miyazono K (январь 2011). «Возникающая сложность каскадов генерации микроРНК». Журнал биохимии . 149 (1): 15–25. doi :10.1093/jb/mvq113. PMID  20876186.
  17. ^ ab Dai L, Chen K, Youngren B, Kulina J, Yang A, Guo Z и др. (декабрь 2016 г.). «Цитоплазматическая активность Drosha, генерируемая альтернативным сплайсингом». Nucleic Acids Research . 44 (21): 10454–10466. doi :10.1093/nar/gkw668. PMC 5137420. PMID  27471035 . 
  18. ^ Francia S, Michelini F, Saxena A, Tang D, de Hoon M, Anelli V и др. (август 2012 г.). «Продукты РНК DICER и DROSHA, специфичные для определенного участка, контролируют реакцию на повреждение ДНК». Nature . 488 (7410): 231–235. Bibcode :2012Natur.488..231F. doi :10.1038/nature11179. PMC 3442236 . PMID  22722852. 
  19. ^ Томсон Дж. М., Ньюман М., Паркер Дж. С., Морин-Кенсицкий Э. М., Райт Т., Хаммонд СМ. (август 2006 г.). «Обширная посттранскрипционная регуляция микроРНК и ее влияние на рак». Гены и развитие . 20 (16): 2202–2207. doi :10.1101/gad.1444406. PMC 1553203. PMID  16882971 . 
  20. ^ Iorio MV, Croce CM (июнь 2012 г.). «Участие микроРНК в развитии рака у человека». Канцерогенез . 33 (6): 1126–1133. doi :10.1093/carcin/bgs140. PMC 3514864. PMID  22491715 . 
  21. ^ Мункачи Г., Штупински З., Герман П., Бан Б., Пенцвалто З., Сарвас Н. и др. (сентябрь 2016 г.). «Проверка эффективности подавления РНКи с использованием данных генного массива показывает 18,5% частоты неудач в 429 независимых экспериментах». Молекулярная терапия. Нуклеиновые кислоты . 5 (9): е366. дои : 10.1038/mtna.2016.66. ПМК 5056990 . ПМИД  27673562. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки