stringtranslate.com

Дурвалумаб

Дурвалумаб [8] , продаваемый под торговой маркой Имфинзи , является одобренным FDA иммунотерапевтическим средством для лечения рака, разработанным Medimmune / AstraZeneca . [9] Это моноклональное антитело человеческого иммуноглобулина G1 каппа (IgG1κ), которое блокирует взаимодействие лиганда запрограммированной клеточной смерти 1 ( PD-L1 ) с PD-1 (CD279). [ необходима медицинская ссылка ]

Дурвалумаб — это препарат- ингибитор иммунных контрольных точек . [10] Он был одобрен для медицинского применения в США в мае 2017 года, [6] [9] [11] [12] и в Европейском союзе в сентябре 2018 года. [7]

Медицинское применение

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило дурвалумаб для лечения некоторых типов рака мочевого пузыря, легких и желчных путей: [6] [13] [14]

В июне 2024 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило дурвалумаб с карбоплатином и паклитакселом , а затем монотерапию дурвалумабом для взрослых с первично-распространенным или рецидивирующим раком эндометрия, у которых наблюдается дефицит репарации несоответствий. [15] [16]

В августе 2024 года FDA одобрило дурвалумаб с химиотерапией на основе платины в качестве неоадъювантной терапии, за которой последовало монотерапия дурвалумабом в качестве адъювантной терапии после операции у взрослых с резектабельным (опухоли ≥ 4 см и/или поражением лимфатических узлов) немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) и без известных мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или перестроек киназы анапластической лимфомы (ALK). [17] Эффективность оценивалась в AEGEAN (NCT03800134), рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с участием 802 участников с ранее нелеченным и резектабельным плоскоклеточным или неплоскоклеточным НМРЛ (стадия IIA для выбора стадии IIIB [AJCC, 8-е издание]). [17] [18] Участники были рандомизированы (1:1) для приема дурвалумаба или плацебо с химиотерапией на основе платины каждые 3 недели в течение до 4 циклов (неоадъювантное лечение), после чего продолжалось применение одного агента дурвалумаба или плацебо каждые 4 недели в течение до 12 циклов (адъювантное лечение). [17]

История

Клинические испытания

Иммунотерапия: механизм действия Дурвалумаба, Пембролизумаба, Ипилимумаба, Атезолизумаба. [19]

Клиническое исследование фазы Ib дурвалумаба и тремелимумаба показало некоторую активность при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ) [20] Данные фазы I при метастатическом уротелиальном мочевом пузыре (исследование 1108) привели к обозначению FDA как прорывной терапии . [10] [21] Первые результаты исследования фазы I, сочетающего дурвалумаб и гефитиниб у участников с раком легких, «показали многообещающие результаты». [22] В настоящее время проводится клиническое исследование фазы I с использованием дурвалумаба с агонистом TLR 7/8 (MEDI 9197) для солидных опухолей. [23] Проводится исследование фазы 1b/2a, сочетающее дурвалумаб с вакциной против ДНК ВПЧ (MEDI 0457) у участников с рецидивирующим/метастатическим раком головы и шеи , связанным с ВПЧ . [24]

МИСТИЧЕСКИЙ

В июле 2017 года компания AstraZeneca объявила, что исследование фазы III дурвалумаба с тремелимумабом в качестве терапии первой линии немелкоклеточного рака легких не достигло своей первичной конечной точки — выживаемости без прогрессирования заболевания. [25]

ТИХИЙ ОКЕАН

В ноябре 2017 года двойное слепое клиническое исследование фазы III AstraZeneca PACIFIC продемонстрировало эффективность дурвалумаба в лечении немелкоклеточного рака легких III стадии . [26] 709 участников с НМРЛ III стадии, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания после двух или более циклов химиотерапии на основе платины, были случайным образом распределены для получения дурвалумаба или плацебо в качестве консолидирующей терапии для их рака легких. Дурвалумаб увеличил медиану выживаемости без прогрессирования с 5,6 месяцев (плацебо) до 16,8 месяцев (дурвалумаб); 12-месячная выживаемость без прогрессирования была увеличена с 35,3% (плацебо) до 55,9% (дурвалумаб), а 18-месячная выживаемость без прогрессирования была увеличена с 27,0% (плацебо) до 44,2% (дурвалумаб). [10] Медианное время до смерти или отдаленных метастазов также увеличилось с 14,6 месяцев (плацебо) до 23,2 месяцев (дурвалумаб). Экстремальные побочные эффекты также увеличились с 26,1% участников (плацебо) до 29,9% участников (дурвалумаб). [27]

КАСПИЙСКИЙ

В марте 2021 года открытое, слепое для спонсоров (AstraZeneca), рандомизированное, контролируемое исследование фазы III в 209 центрах лечения онкологии в 23 странах мира (CASPIAN) продемонстрировало эффективность дурвалумаба в сочетании с химиотерапией на основе платины при лечении мелкоклеточного рака легких. [28]

В период с марта 2017 года по май 2018 года было обследовано 972 участника, и 805 были рандомизированы (268 в группу дурвалумаба плюс тремелимумаба плюс платины-этопозида, 268 в группу дурвалумаба плюс платины-этопозида и 269 в группу платины-этопозида). По состоянию на 27 января 2020 года медиана наблюдения составила 25,1 месяцев (межквартильный размах 22,3–27,9). Дурвалумаб плюс тремелимумаб плюс платины-этопозида не был связан со значительным улучшением общей выживаемости по сравнению с платиной-этопозидом (коэффициент риска [HR] 0,82 [95% ДИ 0,68–1,00]; p = 0,045); Медиана общей выживаемости составила 10,4 месяцев (95% ДИ 9,6–12,0) по сравнению с 10,5 месяцев (9,3–11,2). Дурвалумаб плюс платина-этопозид показал устойчивое улучшение общей выживаемости по сравнению с платина-этопозидом (HR 0,75 [95% ДИ 0,62–0,91]; номинальный p=0,0032); медиана общей выживаемости составила 12,9 месяцев (95% ДИ 11,3–14,7) по сравнению с 10,5 месяцев (9,3–11,2). Наиболее распространенными нежелательными явлениями любой причины степени 3 или хуже были нейтропения (85 [32%] из 266 участников в группе дурвалумаб плюс тремелимумаб плюс платина-этопозид, 64 [24%] из 265 участников в группе дурвалумаб плюс платина-этопозид и 88 [33%] из 266 участников в группе платина-этопозид) и анемия (34 [13%], 24 [9%] и 48 [18%]). Серьезные нежелательные явления любой причины были зарегистрированы у 121 (45%) участника в группе дурвалумаб плюс тремелимумаб плюс платина-этопозид, 85 (32%) в группе дурвалумаб плюс платина-этопозид и 97 (36%) в группе платина-этопозид. Смерти, связанные с лечением, произошли у 12 (5%) участников в группе дурвалумаба плюс тремелимумаба плюс платины-этопозида (смерть, фебрильная нейтропения и тромбоэмболия легочной артерии [n=2 в каждом]; энтероколит, общее ухудшение физического здоровья и синдром полиорганной недостаточности, пневмония, пневмонит и гепатит, дыхательная недостаточность и внезапная смерть [n=1 в каждом]), у шести (2%) участников в группе дурвалумаба плюс платины-этопозида (остановка сердца, обезвоживание, гепатотоксичность, интерстициальное заболевание легких, панцитопения и сепсис [n=1 в каждом]) и у двух (1%) в группе платины-этопозида (панцитопения и тромбоцитопения [n=1 в каждом]). [29]

ТОПАЗ-1

Эффективность оценивалась в TOPAZ-1 (NCT03875235), рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многорегиональном исследовании, в котором приняли участие 685 человек с гистологически подтвержденным местнораспространенным неоперабельным или метастатическим BTC, которые ранее не получали системную терапию по поводу распространенного заболевания. [13]

Демографические данные исследования были следующими: 56% азиатов, 37% белых, 2% черных и 4% других рас; 7% испаноязычных или латиноамериканцев; 50% мужчин и 50% женщин; средний возраст составил 64 года (диапазон 20-85), а 47% были в возрасте 65 лет и старше. [13] У 56% была внутрипеченочная холангиокарцинома, у 25% был рак желчного пузыря и у 19% была внепеченочная холангиокарцинома. [13]

Основным показателем эффективности была общая выживаемость (OS). [13] Оценки опухоли проводились каждые 6 недель в течение первых 24 недель, затем каждые 8 ​​недель до подтверждения объективного прогрессирования заболевания. [13] Статистически значимое улучшение OS было продемонстрировано у участников, рандомизированных для получения дурвалумаба с гемцитабином и цисплатином, по сравнению с участниками, рандомизированными для получения плацебо с гемцитабином и цисплатином. [13] Медиана OS составила 12,8 месяцев (95% ДИ: 11,1, 14) и 11,5 месяцев (95% ДИ: 10,1, 12,5) в группах дурвалумаба и плацебо соответственно (коэффициент риска 0,80; 95% ДИ: 0,66, 0,97, p = 0,021). [13] Медианная выживаемость без прогрессирования составила 7,2 месяца (95% ДИ: 6,7, 7,4) и 5,7 месяца (95% ДИ: 5,6, 6,7) в группах дурвалумаба и плацебо соответственно. Общая частота ответа, оцененная исследователем, составила 27% (95% ДИ: 22% - 32%) и 19% (95% ДИ: 15% -23%) в группах дурвалумаба и плацебо соответственно. [13]

ДУО-Э

Эффективность оценивалась в DUO-E (NCT04269200), рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у участников с первично-распространенным или рецидивирующим раком эндометрия . [15] Участники были рандомизированы (1:1:1) в одну из следующих групп лечения: дурвалумаб 1120 мг с карбоплатином плюс паклитаксел каждые три недели в течение максимум шести циклов. [15] После завершения химиотерапии участники получали дурвалумаб 1500 мг каждые четыре недели в качестве поддерживающей терапии до прогрессирования заболевания; [15] плацебо с карбоплатином и паклитакселом каждые три недели в течение максимум шести циклов. [15] После завершения химиотерапии участники получали плацебо каждые четыре недели до прогрессирования заболевания; [15] дополнительный исследуемый комбинированный режим. [15] [30] [31]

Наиболее распространенными побочными реакциями (>25%) при применении дурвалумаба в сочетании с карбоплатином и паклитакселом были периферическая нейропатия, мышечно-скелетная боль, тошнота, алопеция, усталость, боль в животе, запор, сыпь, диарея, рвота и кашель. [15]

ЭГЕЙСКИЙ

Эффективность оценивалась в AEGEAN (NCT03800134), рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с участием 802 пациентов с ранее нелеченным и резектабельным плоскоклеточным или неплоскоклеточным НМРЛ (стадия IIA для выбора стадии IIIB [AJCC, 8-е издание]). Пациенты были рандомизированы (1:1) для приема дурвалумаба или плацебо с химиотерапией на основе платины каждые 3 недели в течение до 4 циклов (неоадъювантное лечение) с последующим продолжением монотерапии дурвалумабом или плацебо каждые 4 недели в течение до 12 циклов (адъювантное лечение). [17] [18]

Основными показателями эффективности были выживаемость без событий (EFS) по слепой независимой центральной обзорной оценке и патологический полный ответ (pCR) по слепой центральной патологической оценке. Медиана EFS не была достигнута (95% ДИ: 31,9, не поддается оценке [NE]) в группе дурвалумаба и 25,9 месяцев (95% ДИ: 18,9, NE) в группе плацебо (коэффициент риска 0,68 [95% ДИ: 0,53, 0,88]; p-значение = 0,0039). Частота pCR составила 17% (95% ДИ: 13, 21) и 4,3% (95% ДИ: 2,5, 7) в группах дурвалумаба и плацебо соответственно. Во время заранее определенных промежуточных анализов общая выживаемость (OS) формально не проверялась на статистическую значимость; однако описательный анализ не выявил явного ущерба. [17]

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥20%) были анемия, тошнота, запор, усталость, мышечно-скелетная боль и сыпь. Из пациентов, получавших неоадъювантную терапию дурвалумабом, 1,7% не смогли перенести операцию из-за побочных реакций по сравнению с 1% в группе плацебо. [17]

Для пациентов с массой тела ≥ 30 кг рекомендуемая доза дурвалумаба составляет 1500 мг каждые 3 недели (неоадъювантное лечение) и каждые 4 недели (адъювантное лечение). Для пациентов с массой тела < 30 кг рекомендуемая доза дурвалумаба составляет 20 мг/кг. Дурвалумаб следует вводить до химиотерапии, если она вводится в тот же день. [17]

Ссылки

  1. ^ "Durvalumab (Imfinzi) Use During Pregnancy" (Использование Дурвалумаба (Имфинзи) во время беременности). Drugs.com . 30 августа 2019 г. Архивировано из оригинала 29 августа 2021 г. Получено 7 февраля 2020 г.
  2. ^ "Imfinzi (AstraZeneca Pty Ltd)". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 5 декабря 2022 г. Архивировано из оригинала 18 марта 2023 г. Получено 9 апреля 2023 г.
  3. ^ "Ауспар: Имфинци" . 8 декабря 2023 г. Проверено 18 июня 2024 г.
  4. ^ "Regulatory Decision Summary - Imfinzi". Health Canada. 23 октября 2014 г. Архивировано из оригинала 7 июня 2022 г. Получено 6 сентября 2022 г.
  5. ^ "Лечение рака". Health Canada . 8 мая 2018 г. Получено 13 апреля 2024 г.
  6. ^ abc "Imfinzi- durvalumab injection, solution". DailyMed . 5 июня 2020 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 30 сентября 2020 г.
  7. ^ ab "Imfinzi EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 30 октября 2018 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 30 сентября 2020 г.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2015). «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН): рекомендуемые МНН: список 74». WHO Drug Information . 29 (3). hdl : 10665/331070 .
  9. ^ ab "Durvalumab (Imfinzi)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Архивировано из оригинала 8 мая 2017 года . Получено 6 мая 2017 года .
  10. ^ abc Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (декабрь 2017 г.). «De-novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки». The Lancet. Онкология . 18 (12): e731–e741. doi :10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID  29208439.
  11. ^ "FDA одобряет дурвалумаб для лечения мелкоклеточного рака легких на обширной стадии". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 27 марта 2020 г. Получено 19 июля 2024 г.
  12. ^ Матье Л., Шах С., Пай-Шерф Л., Ларкинс Э., Вальехо Дж., Ли Х. и др. (май 2021 г.). «Краткое изложение одобрения FDA: атезолизумаб и дурвалумаб в сочетании с химиотерапией на основе платины при обширной стадии мелкоклеточного рака легких». Онколог . 26 (5): 433–438. doi : 10.1002/onco.13752. PMC 8100557. PMID 33687763  . 
  13. ^ abcdefghij "FDA одобряет дурвалумаб". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 2 сентября 2022 г. Архивировано из оригинала 6 сентября 2022 г. Получено 5 сентября 2022 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  14. ^ «Имфинзи (дурвалумаб) плюс химиотерапия одобрены в США как первый режим иммунотерапии для пациентов с распространенным раком желчных путей». AstraZeneca (пресс-релиз). 5 сентября 2022 г. Получено 19 июля 2024 г.
  15. ^ abcdefgh "FDA одобряет дурвалумаб для химиотерапии при первичном прогрессирующем или рецидивирующем раке эндометрия с дефицитом репарации несоответствий". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 14 июня 2024 г. Получено 18 июня 2024 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  16. ^ «Имфинзи (дурвалумаб) плюс химиотерапия одобрены в США для лечения прогрессирующего или рецидивирующего рака эндометрия с дефицитом репарации несоответствий». AstraZeneca (пресс-релиз). 17 июня 2024 г.
  17. ^ abcdefg "FDA одобряет неоадъювантный/адъювантный дурвалумаб для резектабельного немелкоклеточного рака легких". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 15 августа 2024 г. Получено 16 августа 2024 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  18. ^ ab "Исследование неоадъювантной/адъювантной терапии дурвалумабом для лечения пациентов с резектабельным немелкоклеточным раком легких - AEGEAN". clinicaltrials.gov . Получено 20 августа 2024 г.
  19. ^ Нассер Н. Дж., Горенберг М., Агбарья А. (ноябрь 2020 г.). «Первая линия иммунотерапии немелкоклеточного рака легких». Фармацевтика . 13 (11). Базель, Швейцария: 373. doi : 10.3390/ph13110373 . PMC 7695295. PMID  33171686 . 
  20. ^ Рибраг В., Ли СТ., Рицциери Д., Дайер М.Дж., Файад Л., Курцрок Р. и др. (Май 2021 г.). «Исследование фазы 1b для оценки безопасности и эффективности дурвалумаба в сочетании с тремелимумабом или данватирсеном у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой». Клиническая лимфома, миелома и лейкемия . 21 (5): 309–317.e3. doi :10.1016/j.clml.2020.12.012. PMID  33632668.
  21. ^ "AstraZeneca's (AZN) Durvalumab Granted FDA Breakthrough Therapy Designation". StreeInsider.com . 17 февраля 2016 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г.
  22. ^ «Перспективный препарат для пациентов с раком легких и мезотелиомой». 19 мая 2016 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 27 мая 2016 г.
  23. ^ Номер клинического исследования NCT02556463 ​​для «Исследования MEDI9197 у пациентов с солидными опухолями или CTCL и в сочетании с дурвалумабом и/или паллиативной лучевой терапией у пациентов с солидными опухолями» на ClinicalTrials.gov
  24. ^ Номер клинического исследования NCT03162224? для «Безопасность и эффективность MEDI0457 и Дурвалумаба у пациентов с рецидивирующим/метастатическим раком головы и шеи, связанным с ВПЧ» на ClinicalTrials.gov
  25. ^ «AstraZeneca сообщает о первых результатах продолжающегося исследования MYSTIC при раке легких на стадии IV». www.astrazeneca.com . 27 июля 2017 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 23 августа 2017 г.
  26. ^ "AstraZeneca представляет превосходную выживаемость без прогрессирования для Imfinzi в исследовании PACIFIC пациентов с местнораспространенным неоперабельным раком легких на конгрессе ESMO 2017". www.astrazeneca.com . Сентябрь 2017 г. Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 9 декабря 2017 г.
  27. ^ Fitzpatrick O, Naidoo J (2 ноября 2021 г.). «Иммунотерапия при НМРЛ III стадии: Дурвалумаб и далее». Рак легких: цели и терапия . 12 : 123–131. doi : 10.2147/LCTT.S305466 . PMC 8572112. PMID  34754256 . 
  28. ^ "Фаза III, рандомизированное, многоцентровое, открытое, сравнительное исследование для определения эффективности дурвалумаба или дурвалумаба и тремелимумаба в сочетании с химиотерапией на основе платины для первой линии лечения пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легких (МРЛ) (CASPIAN)". 30 сентября 2021 г. Архивировано из оригинала 3 июня 2021 г. Получено 6 сентября 2022 г.
  29. ^ Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, Reinmuth N, Hotta K, Trukhin D, et al. (Январь 2021 г.). «Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide only in first-line treatment of broad-stage small-cell cancer (CASPIAN): updated results from a randised, control, open-label, phase 3 trial» (Дурвалумаб с тремелимумабом или без него, плюс платина-этопозид против платина-этопозида в качестве монотерапии первой линии при обширном мелкоклеточном раке легких (CASPIAN): updated results from a randized, control, open-label, phase 3 trial) (Каспиан): updated results from a randised, control, open-label, phase 3 trial). The Lancet. Oncology . 22 (1): 51–65. doi :10.1016/S1470-2045(20)30539-8. PMID  33285097. S2CID  227948919.
  30. ^ Westin SN, Moore K, Chon HS, Lee JY, Thomes Pepin J, Sundborg M и др. (январь 2024 г.). «Дурвалумаб плюс карбоплатин/паклитаксел с последующей поддерживающей терапией Дурвалумабом с олапарибом или без него в качестве терапии первой линии при распространенном раке эндометрия: исследование фазы III DUO-E». Журнал клинической онкологии . 42 (3): 283–299. doi : 10.1200/JCO.23.02132. PMC 10824389. PMID  37864337 . 
  31. ^ AstraZeneca (4 марта 2024 г.). Рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы III первой линии карбоплатина и паклитаксела в сочетании с дурвалумабом с последующей поддерживающей терапией дурвалумабом с олапарибом или без него у пациентов с впервые диагностированным распространенным или рецидивирующим раком эндометрия (DUO-E) (отчет). clinicaltrials.gov.