stringtranslate.com

Интерлейкин 1-альфа

Интерлейкин-1 альфа ( ИЛ-1 альфа ), также известный как гематопоэтин 1, является цитокином семейства интерлейкинов 1 , который у людей кодируется геном ИЛ1А . [ 5] [6] В целом, интерлейкин 1 отвечает за возникновение воспаления, а также за развитие лихорадки и сепсиса. Для прерывания этих процессов и лечения заболеваний разрабатываются ингибиторы ИЛ-1α.

IL-1α вырабатывается в основном активированными макрофагами , а также нейтрофилами , эпителиальными клетками и эндотелиальными клетками. Он обладает метаболической, физиологической, гемопоэтической активностью и играет одну из центральных ролей в регуляции иммунных реакций. Он связывается с рецептором интерлейкина-1 . [7] [8] Он находится на пути, который активирует фактор некроза опухоли-альфа .

Открытие

Интерлейкин 1 был открыт Джери в 1972 году. [9] [10] [11] Он назвал его лимфоцит-активирующим фактором (LAF), потому что он был митогеном лимфоцитов. Только в 1985 году было обнаружено, что интерлейкин 1 состоит из двух отдельных белков, которые теперь называются интерлейкин-1 альфа и интерлейкин-1 бета . [6]

Альтернативные названия

IL-1α также известен как фактор активации фибробластов (FAF), фактор активации лимфоцитов (LAF), фактор активации В-клеток (BAF), эндогенный медиатор лейкоцитов (LEM), фактор активации тимоцитов эпидермального происхождения (ETAF), индуктор сывороточного амилоида А или фактор стимуляции гепатоцитов (HSP), катаболин, гемопоэтин-1 (H-1), эндогенный пироген (EP) и фактор, индуцирующий протеолиз (PIF).

Синтез и структура

IL-1α является уникальным членом семейства цитокинов в том смысле, что структура его изначально синтезированного предшественника не содержит фрагмента сигнального пептида (то же самое известно для IL-1β и IL-18 ). После обработки путем удаления N-концевых аминокислот специфическими протеазами полученный пептид называется «зрелой» формой. Кальпаин , активируемая кальцием цистеиновая протеаза , связанная с плазматической мембраной, в первую очередь отвечает за расщепление предшественника IL-1α в зрелую молекулу. [12] Как 31kDa форма предшественника IL-1α, так и его 18kDa зрелая форма являются биологически активными.

Предшественник ИЛ-1α массой 31 кДа синтезируется в сочетании со структурами цитоскелета (микротрубочками), в отличие от большинства секретируемых белков, которые транслируются на рибосомах, связанных с шероховатым эндоплазматическим ретикулумом.

Трехмерная структура IL-1α содержит открытый ствол, состоящий полностью из бета-складчатых нитей. Анализ кристаллической структуры зрелой формы IL-1α показывает, что у него есть два сайта связывания с рецептором IL-1 . Существует первичный сайт связывания [13], расположенный на открытой вершине его ствола, который похож, но не идентичен таковому у IL-1β.

Производство и клеточные источники

IL-1α конститутивно продуцируется эпителиальными клетками . Он обнаруживается в значительных количествах в нормальном эпидермисе человека и распределяется в соотношении 1:1 между живыми эпидермальными клетками и роговым слоем . [13] [14] [15] Конститутивное производство больших количеств предшественника IL-1α здоровыми эпидермальными кератиноцитами мешает важной роли IL-1α в иммунных реакциях, предполагая, что кожа является барьером, который предотвращает проникновение патогенных микроорганизмов в организм.

Существенная роль ИЛ-1α в поддержании барьерной функции кожи, особенно с возрастом, [16] является дополнительным объяснением конститутивной продукции ИЛ-1α в эпидермисе.

За исключением кератиноцитов кожи, некоторых эпителиальных клеток и определенных клеток центральной нервной системы, мРНК, кодирующая ИЛ-1α (и, следовательно, сам ИЛ-1α), не обнаруживается в норме в большинстве типов клеток, тканей и крови, несмотря на широкую физиологическую, метаболическую, кроветворную и иммунологическую активность ИЛ-1α.

Широкий спектр других клеток только при стимуляции может быть индуцирован для транскрипции генов IL-1α и выработки формы-предшественника IL-1α, [17] Среди них фибробласты , макрофаги , гранулоциты , эозинофилы , тучные клетки и базофилы , эндотелиальные клетки , тромбоциты , моноциты и миелоидные клеточные линии, Т-лимфоциты крови и В-лимфоциты , астроциты , мезангиальные клетки почек , клетки Лангерганса , дермальные дендритные клетки , естественные клетки-киллеры , большие гранулярные лимфоциты , микроглия , нейтрофилы крови , клетки лимфатических узлов , материнские плацентарные клетки и несколько других типов клеток.

IL1A находится на поверхности стареющих клеток , где он участвует в выработке факторов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP). [18]

Эти данные свидетельствуют о том, что ИЛ-1α обычно является эпидермальным цитокином.

Взаимодействия

Было показано, что IL1A взаимодействует с HAX1 , [19] и NDN . [20]

Хотя существует множество взаимодействий IL-1α с другими цитокинами, наиболее последовательным и наиболее клинически значимым является его синергизм с TNF . IL-1α и TNF являются цитокинами острой фазы, которые действуют, способствуя лихорадке и воспалению. Фактически, существует несколько примеров, в которых синергизм между IL-1α и TNFα не был продемонстрирован. К ним относятся радиозащита, реакция Шварцмана, синтез PGE2 , поведение при болезни, выработка оксида азота , синтез фактора роста нервов , резистентность к инсулину , потеря средней массы тела, а также синтез IL-8 и хемокинов . [21]

Трансляция мРНК для IL1A в значительной степени зависит от активности mTOR . [22] IL1A и NF-κB взаимно индуцируют друг друга в положительной обратной связи . [23] [18]

Регуляторные молекулы

Наиболее важной регуляторной молекулой для активности IL-1α является IL-1Ra , который обычно вырабатывается в 10-100-кратном молярном избытке. [24] Кроме того, растворимая форма IL-1R типа I имеет высокое сродство к IL-1α и вырабатывается в 5-10-кратном молярном избытке. IL-10 также ингибирует синтез IL-1α. [25]

Биологическая активность

В пробирке

ИЛ-1α обладает биологическим действием на клетки в пикомолярном и фемтомолярном диапазоне. В частности, ИЛ-1α:

В естественных условиях

Вскоре после попадания инфекции в организм ИЛ-1α активирует ряд процессов иммунного ответа. В частности, ИЛ-1α:

Местно вводимый IL-1α также стимулирует экспрессию FGF и EGF , а также последующую пролиферацию фибробластов и кератиноцитов. Это, а также наличие большого депо предшественника IL-1α в кератиноцитах, предполагает, что локально высвобождаемый IL-1α может играть важную роль и ускорять заживление ран .

Известно, что ИЛ-1α защищает от смертельных доз γ-облучения у мышей [26] [27], возможно, в результате активности гемопоэтина -1. [28]

Приложения

Фармацевтическая

Были проведены клинические испытания IL-1α, специально разработанные для имитации защитных исследований на животных. [21] IL-1α вводился пациентам во время аутологичной трансплантации костного мозга. [29] Лечение 50 нг/кг IL-1α с нулевого дня аутологичной трансплантации костного мозга или стволовых клеток привело к более раннему восстановлению тромбоцитопении по сравнению с историческим контролем. IL-1α в настоящее время оценивается в клинических испытаниях как потенциальное терапевтическое средство при онкологических показаниях. [30]

Терапевтическое антитело против ИЛ-1α, MABp1, проходит клинические испытания на противоопухолевую активность в солидных опухолях. [31] Блокирование активности ИЛ-1α имеет потенциал для лечения кожных заболеваний, таких как угревая сыпь. [32]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000115008 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027399 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Nicklin MJ, Weith A, Duff GW (январь 1994). «Физическая карта региона, охватывающего гены человеческого интерлейкина-1 альфа, интерлейкина-1 бета и антагониста рецептора интерлейкина-1». Genomics . 19 (2): 382–4. doi :10.1006/geno.1994.1076. PMID  8188271.
  6. ^ ab March CJ, Mosley B, Larsen A, Cerretti DP, Braedt G, Price V и др. (август 1985 г.). «Клонирование, последовательность и экспрессия двух отдельных комплементарных ДНК человеческого интерлейкина-1». Nature . 315 (6021): 641–7. Bibcode :1985Natur.315..641M. doi :10.1038/315641a0. PMID  2989698. S2CID  4240002.
  7. ^ Bankers-Fulbright JL, Kalli KR, McKean DJ (1996). «Передача сигнала интерлейкина-1». Life Sciences . 59 (2): 61–83. doi :10.1016/0024-3205(96)00135-X. PMID  8699924.
  8. ^ Динарелло, Калифорния (июнь 1997 г.). «Индукция интерлейкина-1 и антагониста рецептора интерлейкина-1». Семинары по онкологии . 24 (3 Suppl 9): S9–81–S9–93. PMID  9208877.
  9. ^ Gery I, Gershon RK, Waksman BH (июль 1972 г.). «Потенциация ответа Т-лимфоцитов на митогены. I. Реагирующая клетка». Журнал экспериментальной медицины . 136 (1): 128–42. doi :10.1084/jem.136.1.128. PMC 2139184. PMID 5033417  . 
  10. ^ Gery I, Waksman BH (июль 1972 г.). «Потенциация ответа Т-лимфоцитов на митогены. II. Клеточный источник потенцирующего медиатора(ов)». Журнал экспериментальной медицины . 136 (1): 143–55. doi :10.1084/jem.136.1.143. PMC 2139186. PMID  5033418 . 
  11. ^ Gery I, Handschumacher RE (март 1974). «Потенциация ответа Т-лимфоцитов на митогены. III. Свойства медиатора(ов) из адгезивных клеток». Cellular Immunology . 11 (1–3): 162–9. doi :10.1016/0008-8749(74)90016-1. PMID  4549027.
  12. ^ Watanabe N, Kobayashi Y (ноябрь 1994). «Избирательное высвобождение обработанной формы интерлейкина 1 альфа». Cytokine . 6 (6): 597–601. doi :10.1016/1043-4666(94)90046-9. PMID  7893968.
  13. ^ аб Хаузер С., Саурат Дж. Х., Шмитт А., Яунин Ф., Дайер Дж. М. (май 1986 г.). «Интерлейкин 1 присутствует в нормальном эпидермисе человека». Журнал иммунологии . 136 (9): 3317–23. дои : 10.4049/jimmunol.136.9.3317 . PMID  3007615. S2CID  1351452.
  14. ^ Gahring LC, Buckley A, Daynes RA (октябрь 1985 г.). «Присутствие эпидермально-производного фактора активации тимоцитов/интерлейкина 1 в нормальном роговом слое человека». Журнал клинических исследований . 76 (4): 1585–91. doi :10.1172/JCI112141. PMC 424137. PMID  2997285 . 
  15. ^ Schmitt A, Hauser C, Jaunin F, Dayer JM, Saurat JH (1986). «Нормальный эпидермис содержит большое количество естественного тканевого IL 1. Биохимический анализ с помощью ВЭЖХ идентифицирует форму MW приблизительно 17 кДа с P1 5,7 и MW приблизительно 30 кДа». Lymphokine Research . 5 (2): 105–18. PMID  3486328.
  16. ^ Barland CO, Zettersten E, Brown BS, Ye J, Elias PM, Ghadially R (февраль 2004 г.). «Стимуляция интерлейкина-1 альфа, вызванная имиквимодом, улучшает барьерный гомеостаз в старом эпидермисе мышей» (PDF) . Журнал исследовательской дерматологии . 122 (2): 330–6. doi : 10.1046/j.0022-202X.2004.22203.x . PMID  15009713.
  17. ^ Feldmann M, Saklatvala J (2001). «Провоспалительные цитокины». В Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M (ред.). Справочник по цитокинам: сборник цитокинов и других медиаторов защиты хозяина . Boston: Academic Press. стр. 291–306. ISBN 978-0-12-252673-2.
  18. ^ ab Laberge R, Sun Y, Orjalo AV, Patil CK, Campisi J (2015). «MTOR регулирует секреторный фенотип, ассоциированный с протуморогенным старением, способствуя трансляции IL1A». Nature Cell Biology . 17 (8): 1049–1061. doi :10.1038/ncb3195. PMC 4691706 . PMID  26147250. 
  19. ^ Yin H, Morioka H, ​​Towle CA, Vidal M, Watanabe T, Weissbach L (август 2001 г.). «Доказательства того, что HAX-1 является белком, связывающим N-терминальный интерлейкин-1 альфа». Cytokine . 15 (3): 122–37. doi :10.1006/cyto.2001.0891. PMID  11554782.
  20. ^ Hu B, Wang S, Zhang Y, Feghali CA, Dingman JR, Wright TM (август 2003 г.). «Ядерная мишень для интерлейкина-1альфа: взаимодействие с супрессором роста некдином модулирует пролиферацию и экспрессию коллагена». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (17): 10008–13. Bibcode : 2003PNAS..10010008H. doi : 10.1073/pnas.1737765100 . PMC 187743. PMID  12913118 . 
  21. ^ ab Dinarello CA (2001). "IL-1α". В Durum SK, Oppenheim JJ, Feldmann M (ред.). Справочник по цитокинам: сборник цитокинов и других медиаторов защиты хозяина . Бостон: Academic Press. стр. 307–318. ISBN 978-0-12-252673-2.
  22. ^ ab Wang R, Sunchu B, Perez VI (2017). «Рапамицин и ингибирование секреторного фенотипа». Experimental Gerontology . 94 : 89–92. doi : 10.1016/j.exger.2017.01.026. PMID  28167236. S2CID  4960885.
  23. ^ ab Wang R, Yu Z, Sunchu B, Perez VI (2017). «Рапамицин ингибирует секреторный фенотип стареющих клеток с помощью Nrf2-независимого механизма». Aging Cell . 16 (3): 564–574. doi :10.1111/acel.12587. PMC 5418203 . PMID  28371119. 
  24. ^ Arend WP, ​​Malyak M, Guthridge CJ, Gabay C (1998). «Антагонист рецептора интерлейкина-1: роль в биологии». Annual Review of Immunology . 16 : 27–55. doi :10.1146/annurev.immunol.16.1.27. PMID  9597123.
  25. ^ Мур К. У., О'Гарра А., де Ваал Малефит Р., Виейра П., Мосманн ТР. (1993). «Интерлейкин-10». Ежегодный обзор иммунологии . 11 : 165–90. doi :10.1146/annurev.iy.11.040193.001121. PMID  8386517.
  26. ^ Нета Р., Душес С., Оппенгейм Дж. Дж. (апрель 1986 г.). «Интерлейкин 1 – радиопротектор». Журнал иммунологии . 136 (7): 2483–5. дои : 10.4049/jimmunol.136.7.2483 . PMID  3512714. S2CID  36193680.
  27. ^ Dorie MJ, Allison AC, Zaghloul MS, Kallman RF (май 1989). «Интерлейкин 1 защищает от летальных эффектов облучения мышей, но не оказывает никакого влияния на опухоли у тех же животных». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 191 (1): 23–9. doi :10.3181/00379727-191-42884. PMID  2654945. S2CID  7004908.
  28. ^ Constine LS, Harwell S, Keng P, Lee F, Rubin P, Siemann D (март 1991). «Интерлейкин 1 альфа стимулирует гемопоэз, но не пролиферацию опухолевых клеток и защищает мышей от летального тотального облучения тела». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 20 (3): 447–56. doi : 10.1016/0360-3016(91)90056-A . PMID  1995530.
  29. ^ Smith JW, Longo DL, Alvord WG, Janik JE, Sharfman WH, Gause BL и др. (март 1993 г.). «Влияние лечения интерлейкином-1 альфа на восстановление тромбоцитов после высокодозной терапии карбоплатином». The New England Journal of Medicine . 328 (11): 756–61. doi : 10.1056/NEJM199303183281103 . PMID  8437596. S2CID  70718207.
  30. ^ Корнеев К.В., Атретханы К.Н., Друцкая М.С., Гривенников С.И., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. (январь 2017 г.). «Передача сигналов TLR и провоспалительные цитокины как движущие силы онкогенеза». Цитокин . 89 : 127–135. doi :10.1016/j.cyto.2016.01.021. ПМИД  26854213.
  31. ^ Reichert JM (2015). «Антитела, за которыми стоит следить в 2015 году». mAbs . 7 (1): 1–8. doi :10.4161/19420862.2015.988944. PMC 4622967 . PMID  25484055. 
  32. ^ Валенте Дуарте де Соуза IC (октябрь 2014 г.). «Новые фармакологические подходы к лечению угревой сыпи». Экспертное мнение по исследуемым препаратам . 23 (10): 1389–410. doi :10.1517/13543784.2014.923401. PMID  24890096. S2CID  19860451.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .