Иоганнес Андреас Гриб Фибигер (23 апреля 1867 г. – 30 января 1928 г.) был датским врачом и профессором анатомической патологии в Копенгагенском университете . Он был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 1926 года «за открытие карциномы Spiroptera ». Он утверждал, что показал, что круглый червь , которого он назвал карциномой Spiroptera (но правильное название Gongylonema neoplasticum ), может вызывать рак желудка ( плоскоклеточный рак ) у крыс и мышей. Позднее было доказано, что его экспериментальные результаты были ошибочным заключением.
Работая в Институте патологической анатомии Копенгагенского университета, Фибигер в 1907 году открыл новых круглых червей у диких крыс. Он подозревал, что круглые черви были ответственны за рак желудка у этих крыс. В 1913 году он сообщил, что может экспериментально вызывать рак у здоровых крыс, используя круглых червей. Его открытие считалось «величайшим вкладом в экспериментальную медицину» в то время. [1] В 1926 году он был номинирован на Нобелевскую премию по физиологии и медицине вместе с Кацусабуро Ямагивой , который экспериментально вызвал карциному, нанося сырую каменноугольную смолу на внутреннюю поверхность ушей кроликов в 1915 году. Однако их посчитали недостойными, и премия 1926 года не была вручена. В следующем году Фибигер в одиночку был ретроспективно выбран на Нобелевскую премию 1926 года.
После его смерти независимые исследования доказали, что G. neoplasticum не может вызывать рак. Опухоли и рак, вызванные Фибигером, были вызваны дефицитом витамина А. Историческая переоценка данных Фибигера показала, что он ошибочно принимал нераковые опухоли за раковые. Эрлинг Норрби, занимавший должность постоянного секретаря Королевской шведской академии наук , профессора и председателя вирусологии в Каролинском институте , в 2010 году назвал Нобелевскую премию Фибигера «одной из самых больших ошибок, допущенных Каролинским институтом». [2]
Метод исследования дифтерии Фибигером считается источником важной исследовательской методологии в медицине, известной как контролируемое клиническое исследование . [3]
Фибигер родился в Силькеборге, Центральная Ютландия, Дания. Он был вторым сыном Кристиана Людвига Вильгельма Фибигера и Эльфриды Фибигер ( урожденной Мюллер). Его отец был местным врачом, а мать — писательницей. Его назвали в честь дяди, который был священником и поэтом. [4] Его отец умер от внутреннего кровотечения, когда ему было три года, после чего семья переехала в Копенгаген, где его мать зарабатывала на жизнь писательством. Его мать основала там первую кулинарную школу — Копенгагенскую кулинарную школу.
Его дядя-тезка поддерживал Фибигера в его образовании. В 1883 году, в возрасте 16 лет, он сдал экзамен на аттестат зрелости и был зачислен в Копенгагенский университет, чтобы изучать зоологию и ботанику. Он зарабатывал на жизнь, преподавая и работая в лабораториях. Он окончил университет в 1883 году. Он продолжил обучение на медицинском курсе и получил степень доктора медицины в 1890 году. Несколько месяцев он работал врачом в разных больницах, а также продолжал учиться у Роберта Коха и Эмиля Адольфа фон Беринга в Берлине. С 1891 по 1894 год он был ассистентом К. Дж. Саломонсена на кафедре бактериологии Копенгагенского университета. С 1894 года он присоединился к Королевскому датскому армейскому медицинскому корпусу , где прослужил до 1897 года. Именно во время службы в армии он защитил докторскую диссертацию « Исследование бактериологии дифтерии» . Университет Копенгагена присвоил ему докторскую степень в 1895 году. Он продолжил исследования дифтерии в Blegdamshospitalet в Копенгагене, работая младшим врачом. [4] В 1897 году он был назначен прозектором в Институте патологической анатомии Университета Копенгагена. Он был повышен до профессора и, в конечном итоге, стал его директором в 1900 году. Он также занимал должность директора Лаборатории клинической бактериологии армии с 1890 по 1905 год, а также директора Центральной лаборатории армии и врача-консультанта Медицинской службы армии в 1905 году. [5]
Фибигер умер от остановки сердца в Копенгагене 30 января 1928 года. [5]
Докторская работа Фибигера была посвящена дифтерии. Он разработал более эффективный метод выращивания бактерий в лабораторных условиях. Он обнаружил, что существуют две различные формы (штаммы) дифтерийной палочки ( Corynebacterium diphtheriae ), которые вызывают два различных симптома, которые теперь называются носоглоточной и кожной дифтерией. Он также создал сыворотку крови против этой болезни. [4] Он был известен своей методологической системой исследований. Один из его экспериментов 1898 года, в котором он тестировал сыворотку крови на дифтерию, некоторые считают первым контролируемым клиническим испытанием . [3] Работая младшим врачом в Blegdamshospitalet, он тестировал свою сыворотку от дифтерии среди сотен (484) пациентов. Как и в современных клинических испытаниях, он разделил пациентов, получавших сыворотку, и нелеченых, и обнаружил, что больше нелеченых пациентов умерло, чем леченных. Согласно статье в The British Medical Journal в 1998 году:
[Эксперимент Фибигера в 1898 году] был первым клиническим испытанием, в котором случайное распределение использовалось и подчеркивалось как основной методологический принцип. Это новаторское усовершенствование методологии в сочетании с большим количеством пациентов и строгим планированием, проведением и отчетностью делает испытание важной вехой в истории клинических испытаний. [6]
Изучая туберкулез у лабораторных крыс, Фибигер обнаружил опухоли у некоторых диких крыс, собранных в Дерпте (официально Тарту , сейчас в Эстонии) в 1907 году. У крыс с опухолью желудка ( папилломой ) также были нематоды и их яйца. Он обнаружил, что некоторые опухоли были метастатическими (раковыми). Он выдвинул гипотезу, что нематоды вызывают рак желудка. После многих лет исследований он экспериментально продемонстрировал в 1913 году, что нематода может вызывать рак желудка. Он опубликовал свое открытие в серии из трех статей, а также представил их в Académie Royale des Sciences et des Lettres de Danemark ( Королевской датской академии наук и литературы ) и на Третьей международной конференции по исследованиям рака в Брюсселе в том же году. [7] Он знал, что нематода была новым видом, и в 1914 году временно назвал ее Spiroptera carcinom. Совместно с Ялмаром Дитлевсеном из Зоологического музея Копенгагенского университета он описал ее как Spiroptera ( Gongylonema ) neoplastica в 1914 году. [8] Дитлевсен пересмотрел описание в 1918 году и дал окончательное валидное название Gongylonema neoplasticum . [9] Но Фибигер никогда не использовал официальное научное название и упорно использовал Spiroptera carcinoma . [10]
Эксперимент Фибигера был первым, показавшим, что гельминты-паразиты могут вызывать рак, и что рак (опухоль) может быть экспериментально вызван. Его открытие было подтверждено экспериментом двух японских ученых Кацусабуро Ямагива и Коити Ичикава в 1918 году. Ямагива и Ичикава продемонстрировали индукцию рака ( карциномы ) у кроликов. Они показали, что относительно легко вызвать рак, нанося каменноугольную смолу на внутреннюю поверхность уха. [11] Ряд независимых экспериментов впоследствии подтвердили канцерогенный эффект каменноугольной смолы у мышей. [12] С такими подтверждающими доказательствами работа Фибигера была расценена как важная веха в изучении рака. [10] [13]
Фибигер был женат на Матильде Фибигер (1863–1954). Матильда была его кузиной, которая приехала помочь бизнесу своей матери, пока он изучал медицину. Они поженились 4 августа 1894 года. Фибигер страдал от рака толстой кишки, и через месяц после того, как он получил Нобелевскую премию, он умер от сердечного приступа 30 января 1928 года из-за ухудшающегося рака. У него остались жена и двое детей. [5] [14]
Фибигер был номинирован на Нобелевскую премию по физиологии и медицине 18 раз с 1920 года. В 1926 году он получил две номинации вместе с Кацусабуро Ямагивой. [15] Фольке Хеншен и Хильдинг Бергстранд были назначены Нобелевским комитетом в качестве оценщиков. Они не согласились с выводами друг друга. Хеншен поддержал номинацию и пришел к выводу, что «экспериментальная карцинома достойна Нобелевской премии. Поэтому было бы справедливо, если бы премия была разделена между Йоханнесом Фибигером, первооткрывателем экспериментальной карциномы spiroptera, и Кацусабуро Ямагивой, первооткрывателем экспериментальной карциномы tar». Но Бергстранд выступил против этого, заключив, что «экспериментальное подтверждение ранее известного факта... [имея в виду распространенность рака среди трубочистов и рабочих фабрик, уже установленный медицинский факт в то время [16] [17] ] в данном случае не может рассматриваться... что на данный момент нельзя найти большой поддержки возможности того, что работа Фибигера и Ямагивы будет иметь большое значение в решении загадки рака. При таких обстоятельствах я не считаю эти открытия достойными Нобелевской премии». Нобелевский комитет не смог принять окончательного решения и решил не присуждать премию за 1926 год. В следующем году Фибигер получил семь номинаций, и Ямагива был затем исключен. Вместо этого было два других номинанта, Отто Генрих Варбург и Юлиус Вагнер-Яурегг . Помимо Хеншена и Бергстранда, третьим оценщиком был назначен Эйнар Хаммерстен. По Фибигеру Бергстранд был того же мнения, Хаммерстен был за. Поэтому на премию были рекомендованы три номинанта. Нобелевский комитет решил вручить премию 1926 года совместно Фибигеру и Варбургу, а премию 1927 года — Вагнеру-Яуреггу. Однако руководство Каролинского института не согласилось с рекомендацией Варбурга по неизвестным причинам, и Фибигер стал единственным победителем. [18] (Варбург в конечном итоге получил премию в 1931 году. [10] )
Открытие Фибигера не оспаривалось при его жизни. Единственная серьезная критика была высказана Ф. Д. Буллоком и Г. Л. Роденбургом. В 1918 году они утверждали, что раковые опухоли, полученные в экспериментах Фибигера, были похожи на нераковые опухоли. Такие опухоли легко развивались в эпителиальных клетках. [19] Фибигер защищал: «То, что эти опухоли являются истинными карциномами, не может, таким образом, подвергаться сомнению, и тот факт, что они могут возникать у молодых животных, не умаляет нашего права относить их к истинным злокачественным новообразованиям». [7]
Только после смерти Фибигера важность витамина А в развитии рака была полностью оценена. Фибигер использовал крыс, которых кормили пищей без витамина А. Было обнаружено, что дефицит витамина А сам по себе может вызывать опухоли и рак. Паразиты просто вызывали раздражение тканей (хроническое воспаление), которое приводило поврежденные клетки к раку; любое раздражение тканей могло спровоцировать опухоли. [20] [21] [22] Основная проблема возникла у Ричарда Дугласа Пасси с коллегами А. Лизом и Дж. К. Ноксом. В 1935 году они сообщили о новом открытии, что S. carcinoma не вызывает рак у крыс. Они пришли к выводу, что Фибигер, вероятно, ошибочно принял метаплазию (нераковую опухоль) за злокачественную неоплазию (истинный рак). [23] В 1937 году В. Крамер экспериментально показал, что опухоль Фибигера не была раковой. [24] Окончательное опровержение было представлено Клодом Р. Хичкоком и Э. Т. Беллом. В 1952 году они повторили эксперименты Фибигера, используя передовую микроскопию и гистологию, и окончательно продемонстрировали, что опухоли, вызванные G. neoplasticum у крыс, не были раковыми и что опухоли были в первую очередь вызваны дефицитом витамина А. [25]
Также утверждается, что исключение Ямагивы было еще одной ошибкой. Работа Ямагивы стала основной основой для индукции опухолей в исследованиях рака. [26] Из-за этого некоторые считают Нобелевскую премию Фибигера незаслуженной, особенно потому, что Ямагива не получил премию. [27] Руководство Encyclopaedia Britannica по Нобелевским премиям в исследованиях рака упоминает работу Ямагивы как важную веху, не упоминая Фибигера. [28]
Хотя G. neoplasticum не является канцерогенным, в настоящее время установлено, что другие гельминты , такие как Schistosoma haematobium , Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis, вызывают рак у людей. [29] [30]
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка ){{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка ){{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )Ямагива, тогдашний директор кафедры патологии в Медицинской школе Императорского университета Токио, предположил, что повторение или продолжение хронического раздражения вызывает предраковые изменения в ранее нормальном эпителии. Если раздражитель продолжит свое действие, может возникнуть карцинома. Эти данные, публично представленные на специальном заседании Токийского медицинского общества и перепечатанные ниже, сосредоточили внимание на химическом канцерогенезе. Более того, его экспериментальный метод предоставил исследователям средства для создания рака в лабораторных условиях и предвосхитил исследования конкретных канцерогенных агентов и точного способа их действия. В течение десятилетия Келлер и его коллеги извлекли из каменноугольной смолы очень мощный канцерогенный углеводород. Доктор Ямагива начал новую эру в исследовании рака.
исследует кандидатуру Ямагивы, который разработал первый в мире эффективный метод искусственного создания рака в лабораторных условиях путем нанесения мазков каменноугольной смолы на уши кроликов, что стимулировало активность исследователей рака по всему миру. Йоханнес Фибигер из Дании, который открыл, как использовать паразитов для вызова рака у крыс за два года до достижения Ямагивы, получил премию, вероятно, потому, что на номинации часто в значительной степени влияли знакомства, география и маргинализация, которую навязывала японцам удаленность от других центров.