Каптоприл , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Капотен , представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), используемый для лечения гипертонии и некоторых типов застойной сердечной недостаточности . Каптоприл был первым пероральным ингибитором АПФ, найденным для лечения гипертонии. [3] Он не вызывает усталости, как при приеме бета-блокаторов. Из-за нежелательного явления, вызывающего гиперкалиемию, которое наблюдается при применении большинства ингибиторов АПФ, препарат обычно назначают в сочетании с диуретиком.
Каптоприл был запатентован в 1976 году и одобрен для медицинского применения в 1980 году. [4]
Каптоприл содержит группу L-пролина, которая позволяет ему быть более биодоступным в пероральных препаратах. Тиоловый фрагмент в молекуле связан с двумя значимыми побочными эффектами: гаптеном или иммунным ответом. Этот иммунный ответ, также известный как агранулоцитоз, может объяснить побочные эффекты препарата, которые могут наблюдаться при приеме каптоприла с аллергической реакцией, а именно: крапивница, сильная боль в животе, затруднение дыхания, отек лица, губ, языка или горла. [5]
Что касается взаимодействия с ферментом, тиоловая часть молекулы прикрепляется к месту связывания фермента АПФ. Это будет ингибировать порт, с которым обычно связывается молекула ангиотензина-1, тем самым подавляя последующие эффекты в ренин-ангиотензиновой системе.
Основное применение каптоприла основано на его расширении сосудов и ингибировании некоторых функций почек. Эти преимущества наиболее ярко проявляются в:
Кроме того, у некоторых пациентов он показал способность повышать настроение. Это согласуется с наблюдением, что модели скрининга на животных указывают на предполагаемую антидепрессивную активность этого соединения, хотя одно исследование дало отрицательный результат. Об официальных клинических исследованиях у пациентов с депрессией не сообщалось. [7]
Его также исследовали на предмет использования при лечении рака. [8] Сообщалось также, что стереоизомеры каптоприла ингибируют некоторые металло- β-лактамазы . [9]
Побочные эффекты каптоприла включают кашель из-за повышения уровня брадикинина в плазме, ангионевротический отек , агранулоцитоз , протеинурию , гиперкалиемию , изменение вкуса , тератогенность , постуральную гипотензию , острую почечную недостаточность и лейкопению . [10] За исключением постуральной гипотензии, которая возникает из-за короткого и быстрого действия каптоприла, большинство упомянутых побочных эффектов являются общими для всех ингибиторов АПФ. Среди них кашель является наиболее частым побочным эффектом. Может возникнуть гиперкалиемия , особенно при применении с другими препаратами, повышающими уровень калия в крови, например, с калийсберегающими диуретиками . Другими побочными эффектами являются:
Профиль нежелательных реакций на лекарственные средства (ПЛР) каптоприла аналогичен профилям других ингибиторов АПФ , причем наиболее частым побочным эффектом является кашель. [11] Однако каптоприл также часто вызывает сыпь и нарушения вкуса (металлический привкус или потеря вкуса), которые связаны с уникальным тиоловым фрагментом. [12]
Передозировку ингибитора АПФ можно лечить налоксоном . [13] [14] [15]
В конце 1960-х годов Джон Вейн из Королевского колледжа хирургов Англии работал над механизмами, с помощью которых организм регулирует кровяное давление. [16] К нему присоединился Сержиу Энрике Феррейра из Бразилии, который изучал яд бразильской гадюки, жарарака ( Botrops jararaca ) , и принес образец яда гадюки. Команда Вейна обнаружила, что один из пептидов яда избирательно ингибирует действие ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который, как считалось, участвует в регуляции артериального давления; Змеиный яд действует, сильно снижая кровяное давление. В 1970-х годах было обнаружено, что АПФ повышает кровяное давление, контролируя выделение воды и солей почками.
Каптоприл, аналог пептида, ингибирующего АПФ змеиного яда, был впервые синтезирован в 1975 году тремя исследователями из американской фармацевтической компании ER Squibb & Sons Pharmaceuticals (ныне Bristol-Myers Squibb ): Мигелем Ондетти, Бернардом Рубином и Дэвидом Кушманом. Сквибб подал заявку на охрану препарата в США в феврале 1976 года, которая была выдана в сентябре 1977 года, а каптоприл был одобрен для медицинского применения в 1980 году. [4] Это был первый разработанный ингибитор АПФ, который считался прорывом как из-за его механизма действия, так и из-за его механизма действия. действия, а также процесса развития. [17] [18] В 1980-х годах Вейн получил Нобелевскую премию и был посвящен в рыцари за свою работу, а Феррейра получил Национальный орден за научные заслуги от Бразилии.
Разработка каптоприла была одним из первых успехов революционной концепции создания лекарств на основе лигандов . Система ренин-ангиотензин-альдостерон широко изучалась в середине 20-го века, и эта система предоставила несколько подходящих целей для разработки новых методов лечения гипертонии. Первыми двумя целями, которые были предприняты, были ренин и ACE . Каптоприл стал кульминацией усилий лабораторий Squibb по разработке ингибитора АПФ.
Ондетти, Кушман и коллеги опирались на работу, проделанную в 1960-х годах группой исследователей под руководством Джона Вейна из Королевского колледжа хирургов Англии . Первый прорыв был сделан Кевином К.Ф. Нг [19] [20] [21] в 1967 году, когда он обнаружил, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II происходит в малом круге кровообращения , а не в плазме . Напротив, Серджио Феррейра [22] обнаружил, что брадикинин исчезает при прохождении через малый круг кровообращения. Считалось, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II и инактивация брадикинина опосредуются одним и тем же ферментом.
В 1970 году, используя фактор потенциирования брадикинина (BPF), предоставленный Серджио Феррейрой, [23] Нг и Вейн обнаружили, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II ингибируется во время его прохождения через малый круг кровообращения. Позже было обнаружено, что BPF представляет собой пептид в яде копьеголовой гадюки ( Botrops jararaca ) , который был «ингибитором собранного продукта» конвертирующего фермента. Каптоприл был разработан на основе этого пептида после того, как с помощью модификации на основе QSAR было обнаружено, что концевая сульфгидрильная часть пептида обеспечивает высокую эффективность ингибирования АПФ . [24]
Каптоприл получил одобрение FDA 6 апреля 1981 года. Препарат стал непатентованным лекарством в США в феврале 1996 года, когда истек срок действия рыночных эксклюзивных прав компании Bristol-Myers Squibb на каптоприл.
Химический синтез каптоприла путем обработки L -пролина (2S)-3-ацетилтио-2-метилпропаноилхлоридом в основных условиях (NaOH) с последующим аминолизом защитной ацетильной группы для демаскировки свободного тиола препарата изображен на рисунке. рисунок справа. [25]
Процедура 2 взята из патента US4105776. См. примеры 28, 29а и 36.
Каптоприл блокирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и предотвращает деградацию сосудорасширяющих простагландинов , тем самым подавляя вазоконстрикцию и способствуя системной вазодилатации . [32]
В отличие от большинства ингибиторов АПФ, каптоприл не применяется в качестве пролекарства (единственным другим препаратом является лизиноприл ). [33] Около 70% каптоприла, принимаемого перорально, всасывается. Биодоступность снижается при наличии пищи в желудке. Частично метаболизируется, частично выводится с мочой в неизмененном виде . [34] Каптоприл также имеет относительно плохой фармакокинетический профиль. Короткий период полувыведения требует приема препарата два или три раза в день, что может снизить соблюдение пациентами режима лечения . Каптоприл имеет короткий период полувыведения (2–3 часа) и продолжительность действия 12–24 часа.
{{cite book}}
: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )