stringtranslate.com

Каптоприл

Каптоприл , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Капотен , представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), используемый для лечения гипертонии и некоторых типов застойной сердечной недостаточности . Каптоприл был первым пероральным ингибитором АПФ, найденным для лечения гипертонии. [3] Он не вызывает усталости, как при приеме бета-блокаторов. Из-за нежелательного явления, вызывающего гиперкалиемию, которое наблюдается при применении большинства ингибиторов АПФ, препарат обычно назначают в сочетании с диуретиком.

Каптоприл был запатентован в 1976 году и одобрен для медицинского применения в 1980 году. [4]

Отношения структура-деятельность

Каптоприл содержит группу L-пролина, которая позволяет ему быть более биодоступным в пероральных препаратах. Тиоловый фрагмент в молекуле связан с двумя значимыми побочными эффектами: гаптеном или иммунным ответом. Этот иммунный ответ, также известный как агранулоцитоз, может объяснить побочные эффекты препарата, которые могут наблюдаться при приеме каптоприла с аллергической реакцией, а именно: крапивница, сильная боль в животе, затруднение дыхания, отек лица, губ, языка или горла. [5]

Что касается взаимодействия с ферментом, тиоловая часть молекулы прикрепляется к месту связывания фермента АПФ. Это будет ингибировать порт, с которым обычно связывается молекула ангиотензина-1, тем самым подавляя последующие эффекты в ренин-ангиотензиновой системе.

Медицинское использование

Drosophila ACE в комплексе с каптоприлом (фиолетовый), запись PDB 2x8z [6]

Основное применение каптоприла основано на его расширении сосудов и ингибировании некоторых функций почек. Эти преимущества наиболее ярко проявляются в:

Кроме того, у некоторых пациентов он показал способность повышать настроение. Это согласуется с наблюдением, что модели скрининга на животных указывают на предполагаемую антидепрессивную активность этого соединения, хотя одно исследование дало отрицательный результат. Об официальных клинических исследованиях у пациентов с депрессией не сообщалось. [7]

Его также исследовали на предмет использования при лечении рака. [8] Сообщалось также, что стереоизомеры каптоприла ингибируют некоторые металло- β-лактамазы . [9]

Побочные эффекты

Побочные эффекты каптоприла включают кашель из-за повышения уровня брадикинина в плазме, ангионевротический отек , агранулоцитоз , протеинурию , гиперкалиемию , изменение вкуса , тератогенность , постуральную гипотензию , острую почечную недостаточность и лейкопению . [10] За исключением постуральной гипотензии, которая возникает из-за короткого и быстрого действия каптоприла, большинство упомянутых побочных эффектов являются общими для всех ингибиторов АПФ. Среди них кашель является наиболее частым побочным эффектом. Может возникнуть гиперкалиемия , особенно при применении с другими препаратами, повышающими уровень калия в крови, например, с калийсберегающими диуретиками . Другими побочными эффектами являются:

Профиль нежелательных реакций на лекарственные средства (ПЛР) каптоприла аналогичен профилям других ингибиторов АПФ , причем наиболее частым побочным эффектом является кашель. [11] Однако каптоприл также часто вызывает сыпь и нарушения вкуса (металлический привкус или потеря вкуса), которые связаны с уникальным тиоловым фрагментом. [12]

Передозировка

Передозировку ингибитора АПФ можно лечить налоксоном . [13] [14] [15]

История

В конце 1960-х годов Джон Вейн из Королевского колледжа хирургов Англии работал над механизмами, с помощью которых организм регулирует кровяное давление. [16] К нему присоединился Сержиу Энрике Феррейра из Бразилии, который изучал яд бразильской гадюки, жарарака ( Botrops jararaca ) , и принес образец яда гадюки. Команда Вейна обнаружила, что один из пептидов яда избирательно ингибирует действие ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который, как считалось, участвует в регуляции артериального давления; Змеиный яд действует, сильно снижая кровяное давление. В 1970-х годах было обнаружено, что АПФ повышает кровяное давление, контролируя выделение воды и солей почками.

Каптоприл, аналог пептида, ингибирующего АПФ змеиного яда, был впервые синтезирован в 1975 году тремя исследователями из американской фармацевтической компании ER Squibb & Sons Pharmaceuticals (ныне Bristol-Myers Squibb ): Мигелем Ондетти, Бернардом Рубином и Дэвидом Кушманом. Сквибб подал заявку на охрану препарата в США в феврале 1976 года, которая была выдана в сентябре 1977 года, а каптоприл был одобрен для медицинского применения в 1980 году. [4] Это был первый разработанный ингибитор АПФ, который считался прорывом как из-за его механизма действия, так и из-за его механизма действия. действия, а также процесса развития. [17] [18] В 1980-х годах Вейн получил Нобелевскую премию и был посвящен в рыцари за свою работу, а Феррейра получил Национальный орден за научные заслуги от Бразилии.

Разработка каптоприла была одним из первых успехов революционной концепции создания лекарств на основе лигандов . Система ренин-ангиотензин-альдостерон широко изучалась в середине 20-го века, и эта система предоставила несколько подходящих целей для разработки новых методов лечения гипертонии. Первыми двумя целями, которые были предприняты, были ренин и ACE . Каптоприл стал кульминацией усилий лабораторий Squibb по разработке ингибитора АПФ.

Ондетти, Кушман и коллеги опирались на работу, проделанную в 1960-х годах группой исследователей под руководством Джона Вейна из Королевского колледжа хирургов Англии . Первый прорыв был сделан Кевином К.Ф. Нг [19] [20] [21] в 1967 году, когда он обнаружил, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II происходит в малом круге кровообращения , а не в плазме . Напротив, Серджио Феррейра [22] обнаружил, что брадикинин исчезает при прохождении через малый круг кровообращения. Считалось, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II и инактивация брадикинина опосредуются одним и тем же ферментом.

В 1970 году, используя фактор потенциирования брадикинина (BPF), предоставленный Серджио Феррейрой, [23] Нг и Вейн обнаружили, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II ингибируется во время его прохождения через малый круг кровообращения. Позже было обнаружено, что BPF представляет собой пептид в яде копьеголовой гадюки ( Botrops jararaca ) , который был «ингибитором собранного продукта» конвертирующего фермента. Каптоприл был разработан на основе этого пептида после того, как с помощью модификации на основе QSAR было обнаружено, что концевая сульфгидрильная часть пептида обеспечивает высокую эффективность ингибирования АПФ . [24]

Каптоприл получил одобрение FDA 6 апреля 1981 года. Препарат стал непатентованным лекарством в США в феврале 1996 года, когда истек срок действия рыночных эксклюзивных прав компании Bristol-Myers Squibb на каптоприл.

Химический синтез

Химический синтез каптоприла путем обработки L -пролина (2S)-3-ацетилтио-2-метилпропаноилхлоридом в основных условиях (NaOH) с последующим аминолизом защитной ацетильной группы для демаскировки свободного тиола препарата изображен на рисунке. рисунок справа. [25]

Процедура 2 взята из патента US4105776. См. примеры 28, 29а и 36.

Механизм действия

Каптоприл блокирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и предотвращает деградацию сосудорасширяющих простагландинов , тем самым подавляя вазоконстрикцию и способствуя системной вазодилатации . [32]

Фармакокинетика

В отличие от большинства ингибиторов АПФ, каптоприл не применяется в качестве пролекарства (единственным другим препаратом является лизиноприл ). [33] Около 70% каптоприла, принимаемого перорально, всасывается. Биодоступность снижается при наличии пищи в желудке. Частично метаболизируется, частично выводится с мочой в неизмененном виде . [34] Каптоприл также имеет относительно плохой фармакокинетический профиль. Короткий период полувыведения требует приема препарата два или три раза в день, что может снизить соблюдение пациентами режима лечения . Каптоприл имеет короткий период полувыведения (2–3 часа) и продолжительность действия 12–24 часа.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  2. ^ «Список разрешенных на национальном уровне лекарственных средств. Активное вещество: каптоприл» (PDF) . ema.europa.eu . Европейское агентство лекарственных средств. 26 ноября 2020 г. Архивировано из оригинала (PDF) 31 октября 2021 г.
  3. ^ Видт Д.Г., Браво Э.Л., Фуад FM (январь 1982 г.). «Медицинская разведка лекарственной терапии: каптоприл». Медицинский журнал Новой Англии . 306 (4): 214–219. дои : 10.1056/nejm198201283060405. ПМИД  7033784.
  4. ^ аб Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств. Джон Уайли и сыновья. п. 467. ИСБН 9783527607495.
  5. ^ «Каптоприл: использование, дозировка, побочные эффекты» . Наркотики.com . Проверено 31 октября 2021 г.
  6. ^ Акиф М., Георгиадис Д., Махаджан А., Дайв В., Старрок Э.Д., Исаак Р.Э., Ачарья К.Р. (июль 2010 г.). «Кристаллические структуры ангиотензинпревращающего фермента Drosophila melanogaster высокого разрешения в комплексе с новыми ингибиторами и антигипертензивными препаратами». Журнал молекулярной биологии . 400 (3): 502–517. дои : 10.1016/j.jmb.2010.05.024. ПМИД  20488190.
  7. ^ Мерфи Д.Л., Митчелл П.Б., Поттер В.З. (1995). «Новые фармакологические подходы к лечению депрессии». В Bloom FE, Kupfer DJ (ред.). Психофармакология (Четвертое поколение прогресса под ред.). Рэйвен Пресс. стр. 1143–1153. ISBN 978-0-7817-0166-2.
  8. ^ Аттуб С., Габен А.М., Аль-Салам С., Аль Султан М.А., Джон А., Николлс М.Г. и др. (сентябрь 2008 г.). «Каптоприл как потенциальный ингибитор роста и метастазирования опухолей легких». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1138 (1): 65–72. Бибкод : 2008NYASA1138...65A. дои : 10.1196/анналы.1414.011. PMID  18837885. S2CID  24210204.
  9. ^ Брем Дж., ван Беркель С.С., Золлман Д., Ли С.Ю., Гилеади О., МакХью П.Дж. и др. (январь 2016 г.). «Структурные основы ингибирования металло-β-лактамаз стереоизомерами каптоприла». Антимикробные средства и химиотерапия . 60 (1): 142–150. дои : 10.1128/AAC.01335-15. ПМК 4704194 . ПМИД  26482303. 
  10. ^ «Каптоприл (ингибитор АПФ): побочные эффекты» . жизнелюб. 09.07.2008. Архивировано из оригинала 14 августа 2009 г. Проверено 2 мая 2009 г.
  11. ^ Росси С., изд. (2006). Справочник австралийских лекарственных средств . Аделаида: Справочник австралийских лекарств.
  12. ^ Аткинсон AB, Робертсон Джи (октябрь 1979 г.). «Каптоприл в лечении клинической гипертонии и сердечной недостаточности». Ланцет . 2 (8147): 836–839. дои : 10.1016/S0140-6736(79)92186-X. PMID  90928. S2CID  32209360.
  13. ^ Нельсон Л., Хауленд М.А., Левин Н.А., Смит С.В., Голдфранк Р., Хоффман Р.С., Фломенбаум Н. (2019). Токсикологические чрезвычайные ситуации Голдфранка . Нью-Йорк: Образование Макгроу-Хилл. п. 953. ИСБН 978-1-259-85961-8.
  14. ^ Побочные эффекты анальгетиков и противовоспалительных препаратов Мейлера, Джеффри К. Аронсон, стр. 120.
  15. ^ Аджайи А.А., Кэмпбелл BC, Рубин ПК, Рид Дж.Л. (ноябрь 1985 г.). «Влияние налоксона на действие каптоприла». Клиническая фармакология и терапия . 38 (5): 560–565. дои : 10.1038/clpt.1985.224. PMID  2996820. S2CID  35799800.
  16. ^ Кроу Дж.М. «Лекарства от укуса: целебная сила ядов». Новый учёный . Проверено 30 июля 2020 г.
  17. ^ Брайан Дж (2009). «От змеиного яда до ингибитора АПФ: открытие и появление каптоприла». Фармацевтический журнал . Проверено 8 января 2015 г.
  18. ^ Бланкли CJ (сентябрь 1985 г.). «Хроника открытия лекарств, т. 2». Журнал фармацевтических наук . 74 (9): 1029–1030. дои : 10.1002/jps.2600740942.
  19. ^ Нг К.К., Вейн-младший (ноябрь 1967 г.). «Превращение ангиотензина I в ангиотензин II». Природа . 216 (5117): 762–766. Бибкод : 1967Natur.216..762N. дои : 10.1038/216762a0. PMID  4294626. S2CID  4289093.
  20. ^ Нг К.К., Вейн-младший (апрель 1968 г.). «Судьба ангиотензина I в кровообращении». Природа . 218 (5137): 144–150. Бибкод : 1968Natur.218..144N. дои : 10.1038/218144a0. PMID  4296306. S2CID  4174541.
  21. ^ Нг К.К., Вейн-младший (март 1970 г.). «Некоторые свойства ангиотензинпревращающего фермента в легких in vivo». Природа . 225 (5238): 1142–1144. Бибкод : 1970Natur.225.1142N. дои : 10.1038/2251142b0. PMID  4313869. S2CID  4200012.
  22. ^ Феррейра С.Х., Вейн-младший (июнь 1967 г.). «Исчезновение брадикинина и эледоизина в кровообращении и сосудистом русле кошки». Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 30 (2): 417–424. doi :10.1111/j.1476-5381.1967.tb02148.x. ПМЦ 1557274 . ПМИД  6036419. 
  23. ^ Смит К.Г., Вейн-младший (май 2003 г.). «Открытие каптоприла». Журнал ФАСЭБ . 17 (8): 788–789. doi : 10.1096/fj.03-0093life . PMID  12724335. S2CID  45232683.
  24. ^ Патлак М (март 2004 г.). «От змеиного яда к разработке лекарств: лечение гипертонии». Журнал ФАСЭБ . 18 (3): 421. doi : 10.1096/fj.03-1398bkt . PMID  15003987. S2CID  1045315.
  25. ^ Симадзаки М, Хасегава Дж, Кан К, Номура К, Нос Ю, Кондо Х, Охаси Т, Ватанабэ К (1982). «Синтез каптоприла на основе оптически активной бета-гидроксикислоты». хим. Фарм. Бык . 30 (9): 3139–3146. дои : 10.1248/cpb.30.3139 .
  26. ^ DE 2703828, Кушман Д.В., Ондетти М.А., «Prolinderivate und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel [Производные пролина и родственные соединения, методы их производства и их использование в качестве лекарственного средства]», опубликовано 1977-08 гг. -18, закреплен за ER Squibb & Sons Inc. 
  27. ^ US 4046889, Ondetti MA, Cushman DW, выдан в 1977 году, передан Squibb. 
  28. ^ США 4105776, Ondetti MA, Cushman DW, выдан в 1978 году, передан Squibb. 
  29. ^ Ондетти М.А., Рубин Б., Кушман Д.В. (апрель 1977 г.). «Разработка специфических ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: новый класс пероральных антигипертензивных средств». Наука . 196 (4288): 441–444. Бибкод : 1977Sci...196..441O. дои : 10.1126/science.191908. ПМИД  191908.
  30. ^ Кушман Д.В., Чунг Х.С., Сабо Э.Ф., Ондетти М.А. (декабрь 1977 г.). «Разработка мощных конкурентных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Карбоксиалканоил и меркаптоалканоиламинокислоты». Биохимия . 16 (25): 5484–5491. дои : 10.1021/bi00644a014. ПМИД  200262.
  31. ^ Нам Д.Х., Ли К.С., Рю Д.Д. (декабрь 1984 г.). «Улучшенный синтез каптоприла». Журнал фармацевтических наук . 73 (12): 1843–1844. дои : 10.1002/jps.2600731251. ПМИД  6396401.
  32. ^ Валлеран А.Х., Саноски, Калифорния, Деглин Дж.Х. (05.06.2014). Справочник Дэвиса по лекарствам для медсестер (Четырнадцатое изд.). Филадельфия. ISBN 978-0-8036-4085-6. ОСЛК  881473728.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  33. ^ Браун, штат Нью-Джерси, Воган, DE (апрель 1998 г.). «Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента». Тираж . 97 (14): 1411–1420. дои : 10.1161/01.cir.97.14.1411 . ПМИД  9577953.
  34. ^ Дучин К.Л., МакКинстри Д.Н., Коэн А.И., Мигдалоф Б.Х. (апрель 1988 г.). «Фармакокинетика каптоприла у здоровых людей и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями». Клиническая фармакокинетика . 14 (4): 241–259. дои : 10.2165/00003088-198814040-00002. PMID  3292102. S2CID  46614471.

Внешние ссылки