stringtranslate.com

Клофарабин

Клофарабин — антиметаболит пуринового нуклеозида , продаваемый в США и Канаде под названием Clolar . В Европе и Австралии/Новой Зеландии продукт продается под названием Evoltra . Он одобрен FDA для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей после того, как по крайней мере два других типа лечения оказались неэффективными. Были проведены некоторые исследования эффективности в случаях острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (ЮММЛ). Продолжающиеся испытания оценивают его эффективность для лечения других видов рака.

Одобрение

Clolar был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) 28 декабря 2004 г. (в соответствии с правилами ускоренного одобрения, требующими проведения дополнительных клинических исследований).

Побочные эффекты

Противопоказания

Взаимодействие с лекарственными средствами

Доставка

Биология

Клофарабин — аналог пуринового нуклеозида второго поколения, разработанный для преодоления биологических ограничений, наблюдаемых с ара-А и флударабином. 2´(S)-фтор в клофарабине значительно увеличил стабильность гликозидной связи в кислом растворе и к фосфоролитическому расщеплению по сравнению с флударабином. [3] Замена хлора в 2-положении основания аденина позволяет избежать образования аналога 2-фтораденина, предшественника токсичного 2-фтораденозин-5´-трифосфата, и предотвращает дезаминирование основания по сравнению с ара-А. [4]

Клофарабин можно вводить внутривенно или принимать внутрь. Клофарабин проникает в клетки через hENT1, hENT2 и hCNT2, где он фосфорилируется дезоксицитидинкиназой с образованием клофарабин-5´-монофосфата. Скорость-лимитирующим этапом в метаболизме клофарабина является клофарабин-5´-дифосфат. Клофарабин-5´-трифосфат является активным метаболитом и ингибирует рибонуклеотидредуктазу , что приводит к снижению концентрации клеточных dNTP, что способствует большему включению клофарабин-5´-трифосфата во время синтеза ДНК. Встроенный клофарабин-5´-монофосфат в ДНК способствует остановке полимеразы в репликативной вилке, запуская механизмы репарации ДНК, которые без репарации приводят к разрывам цепей ДНК in vitro и апоптозу, опосредованному цитохромом c in vitro. Исследования с использованием клеточных линий показали, что клофарабин-5´-трифосфат также может быть включен в РНК. [5]

Были описаны механизмы резистентности и оборота. Устойчивость к клофарабину возникает из-за снижения активности дезоксицитидинкиназы in vitro. [6] ABC-транспортер ABCG2 способствует экспорту клофарабин-5'-монофосфата и, таким образом, ограничивает цитотоксические эффекты этого аналога in vivo. [7] Биохимически было показано, что клофарабин-5'-трифосфат является субстратом для SAMHD1, таким образом, потенциально ограничивая количество активного соединения в клетках. [8]

Ссылки

  1. ^ "Clolar-clofarabine injection". DailyMed . 31 декабря 2019 г. Получено 27 сентября 2020 г.
  2. ^ "Evoltra EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Получено 27 сентября 2020 г.
  3. ^ Parker WB, Allan PW, Hassan AE, Secrist JA 3rd, Sorscher EJ, Waud WR (январь 2003 г.). «Противоопухолевая активность 2-фтор-2'дезоксиаденозина против опухолей, экспрессирующих пуриновую нуклеозидфосфорилазу Escherichia coli». Cancer Gene Ther . 10 (1): 23–29. doi : 10.1038/sj.cgt.7700520 . PMID  12489025. S2CID  35923404.
  4. ^ Bonate PL, Arthaud L, Cantrell WR Jr, Stephenson K, Secrist JA 3rd, Weitman S (февраль 2014 г.). «Открытие и разработка клофарабина: аналога нуклеозида для лечения рака». Nat Rev Drug Discov . 5 (10): 855–63. doi :10.1038/nrd2055. PMID  17016426. S2CID  21361350.
  5. ^ Shelton J, Lu X, Hollenbaugh JA, Cho JH, Amblard F, Schinazi RF (декабрь 2016 г.). «Метаболизм, биохимические действия и химический синтез противораковых нуклеозидов, нуклеотидов и аналогов оснований». Chem Rev. 116 ( 23): 14379–14455. doi :10.1021/acs.chemrev.6b00209. PMC 7717319. PMID  27960273 . 
  6. ^ Lotfi K, Månsson E, Spasokoukotskaja T, Pettersson B, Liliemark J, Peterson C, Eriksson S, Albertioni F (1999). «Биохимическая фармакология и устойчивость к 2-хлор-2'-арабино-фтор-2'дезоксиаденозину, новому аналогу кладрибина в человеческих лейкозных клетках». Clin Cancer Res . 5 (9): 2438–44. PMID  10499616.
  7. ^ Nagai S, Takenaka K, Nachagari D, Rose C, Domoney K, Sun D, ​​Sparreboom A, Schuetz JD (март 2011 г.). «Дезоксицитидинкиназа модулирует влияние транспортера ABC ABCG2 на цитотоксичность клофарабина». Cancer Res . 75 (1): 1781–91. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-1919. PMC 3531552. PMID  21245102 . 
  8. ^ Arnold LH, Kunzelmann S, Webb MR, Taylor IA (январь 2015 г.). «Непрерывный ферментный анализ активности трифосфогидролазы фактора рестрикции ВИЧ-1 SAMHD1». Antimicrob Agents Chemother . 59 (1): 186–92. doi : 10.1128/AAC.03903-14. PMC 4291348. PMID  25331707. 

Внешние ссылки