stringtranslate.com

Контрольная точка мейотической рекомбинации

Контрольная точка мейотической рекомбинации контролирует мейотическую рекомбинацию во время мейоза и блокирует вход в метафазу I, если рекомбинация не проходит эффективно.

См. подпись
Spo11 катализирует двухцепочечный разрыв (DSB) в одной из двух гомологичных хромосом , чтобы вызвать мейотическую рекомбинацию. Ремонт этих DSB отслеживается в DSB-зависимой контрольной точке мейотической рекомбинации, в то время как в DSB-независимой контрольной точке мейотической рекомбинации проверяется асинапсис каждой пары гомологов.

В целом, регуляция клеточного цикла мейоза похожа на регуляцию митоза . Как и в митотическом цикле, эти переходы регулируются комбинациями различных факторов регуляции генов, комплексом циклин-Cdk и комплексом, способствующим анафазе (APC) . [1] Первый основной регуляторный переход происходит в конце G1 , когда начало мейотического цикла активируется Ime1 вместо Cln3/Cdk1 в митозе. Второй основной переход происходит при вступлении в метафазу I. Основная цель этого шага — убедиться, что репликация ДНК завершилась без ошибок, чтобы полюсные тельца веретена могли разделиться. Это событие запускается активацией M-Cdk в конце профазы I. Затем контрольная точка сборки веретена проверяет прикрепление микротрубочек к кинетохорам , за которым следует инициация метафазы I APC Cdc20 . Особое разделение хромосом в мейозе, разделение гомологичных хромосом в мейозе I и разделение хроматид в мейозе II, требует особого натяжения между гомологичными хроматидами и негомологичными хроматидами для различения прикрепления микротрубочек и опирается на запрограммированный разрыв двойной цепи ДНК (DSB) и репарацию в профазе I. Поэтому контрольная точка мейотической рекомбинации может быть своего рода ответом на повреждение ДНК в определенном месте времени. С другой стороны, контрольная точка мейотической рекомбинации также гарантирует, что мейотическая рекомбинация действительно происходит в каждой паре гомологов.

DSB-зависимый путь

Резкое начало M-Cdk в поздней профазе I зависит от положительной обратной связи регуляции транскрипции, состоящей из Ime2, Ndt80 и комплекса Cdk/циклин. Однако активация M-Cdk контролируется общим переключателем фосфорилирования Wee1 / Cdc25 . Активность Wee1 высока в ранней профазе I, а накопление Cdc25 активирует M-Cdk путем прямого фосфорилирования и маркировки Wee1 для деградации. Мейотическая рекомбинация может начинаться с двухцепочечного разрыва, вызванного либо Spo11 [2] , либо другими эндогенными или экзогенными причинами повреждения ДНК. Эти разрывы ДНК должны быть восстановлены до метафазы I, и эти DSB должны быть восстановлены до метафазы I. Клетка отслеживает эти DSB через путь ATM , в котором Cdc25 подавляется при обнаружении повреждения DSB. Этот путь аналогичен классическому ответу на повреждение ДНК и является частью контрольной точки мейотической рекомбинации, которую мы знаем лучше всего.

DSB-независимый путь

DSB-независимый путь был предложен, когда люди изучали мутантные клетки spo11 у некоторых видов и обнаружили, что эти клетки Spo11 не могли переходить в метафазу I даже в отсутствие DSB. [3] Прямая цель этих DSB — помочь с конденсацией хромосом. Несмотря на то, что первоначальное гомологичное спаривание в ранней лептотене представляет собой всего лишь случайные взаимодействия, дальнейшее продвижение в пресинаптическое выравнивание зависит от образования двухцепочечных разрывов и комплексов переноса одноцепочечных. [1] [4] Поэтому несинаптические хромосомы в клетках Spo11 могут быть целью контрольной точки. Было обнаружено, что AAA-аденозинтрифосфатаза (AAA-АТФаза) играет важную роль в этом пути. [5] но механизм пока не ясен. Некоторые другие исследования также привлекли внимание к формированию полового тела, и сигнализация может быть либо структурной, либо транскрипционной регуляцией, такой как инактивация мейотической половой хромосомы . [6] [7] В этом каскаде отсутствие синапса будет поддерживать экспрессию генов из половых хромосом, а некоторые продукты могут ингибировать прогрессию клеточного цикла. Мейотическая инактивация половых хромосом происходит только у самцов, что может быть частичной причиной того, что только мутантные сперматоциты Spo11, но не ооциты, не могут перейти из профазы I в метафазу I. [3] [8] Однако асинапсис происходит не только в половых хромосомах, и такая регуляция транскрипции была приостановлена, пока она не была расширена на все хромосомы как мейотическое подавление несинаптического хроматина, [9] но эффекторный ген пока не найден.

Протеинкиназы контрольных точек мейоза CHEK1 и CHEK2

Центральная роль в мейозе человеческих и мышиных CHEK1 и CHEK2 и их ортологов в Saccharomyces cerevisiae , Caenorhabditis elegans , Schizosaccharomyces pombe и Drosophila была рассмотрена MacQueen и Hochwagen [10] и Subramanian и Hochwagen. [11] Во время мейотической рекомбинации у человека и мыши протеинкиназа CHEK1 важна для интеграции восстановления повреждений ДНК с остановкой клеточного цикла. [12] CHEK1 экспрессируется в семенниках и ассоциируется с мейотическими синаптонемными комплексами на стадиях зигонемы и пахинемы . [12] CHEK1, вероятно, действует как интегратор для сигналов ATM и ATR и в мониторинге мейотической рекомбинации . [12] В ооцитах мыши CHEK1, по-видимому, необходим для остановки профазы I и функционирует в контрольной точке G2/M . [13]

CHEK2 регулирует прогрессию клеточного цикла и сборку веретена во время созревания ооцитов мыши и раннего развития эмбриона . [14] Хотя CHEK2 является нисходящим эффектором киназы ATM , которая реагирует в первую очередь на двухцепочечные разрывы, он также может быть активирован киназой ATR (атаксии-телеангиэктазии и Rad3, связанной с ней), которая реагирует в первую очередь на одноцепочечные разрывы. У мышей CHEK2 необходим для наблюдения за повреждениями ДНК в женском мейозе . Реакция ооцитов на повреждение двухцепочечного разрыва ДНК включает иерархию путей, в которой киназа ATR подает сигнал CHEK2, который затем активирует белки p53 и p63 . [15]

У плодовой мушки Drosophila облучение клеток зародышевой линии приводит к двунитевым разрывам, которые приводят к остановке клеточного цикла и апоптозу. Ортолог Drosophila CHEK2 mnk и ортолог p53 dp53 необходимы для большей части клеточной смерти, наблюдаемой на раннем этапе оогенеза , когда происходит отбор ооцитов и мейотическая рекомбинация. [16]

Фактор транскрипции, специфичный для мейоза Ndt80

Ndt80 — это мейоз-специфический фактор транскрипции, необходимый для успешного завершения мейоза и образования спор. [17] Белок распознает и связывается со средним элементом споруляции (MSE) 5'-C[AG]CAAA[AT]-3' в промоторной области стадиально-специфических генов, которые необходимы для прохождения мейоза и споруляции. [17] [18] [19] ДНК-связывающий домен Ndt80 был выделен, и его структура показывает, что этот белок является членом семейства факторов транскрипции Ig-fold. [20] Ndt80 также конкурирует с репрессором SUM1 за связывание с промоторами, содержащими MSE. [ необходима цитата ]

Переходы в дрожжах

Когда мутация инактивирует Ndt80 в почкующихся дрожжах, мейотические клетки демонстрируют длительную задержку в поздней пахитене, третьей стадии профазы. [21] Клетки демонстрируют целые синаптонемные комплексы, но в конечном итоге останавливаются на стадии диффузного хроматина, которая следует за пахитеной. Эта остановка, опосредованная контрольной точкой, предотвращает возникновение более поздних событий, пока более ранние события не будут выполнены успешно, и предотвращает неправильную сегрегацию хромосом. [22] [23]

Роль в прогрессировании клеточного цикла

NDt80 имеет решающее значение для завершения профазы и вступления в мейоз 1, поскольку он стимулирует экспрессию большого количества средних мейотических генов. Ndt80 регулируется посредством транскрипционных и посттрансляционных механизмов (т. е. фосфорилирования).

Взаимодействие с Clb1

Ndt80 стимулирует экспрессию циклина B-типа Clb-1, который активно взаимодействует с Cdk1 во время мейотических делений. [24] Активные комплексы Clb-1 с Cdk1 играют большую роль в запуске событий первого мейотического деления, и их активность ограничивается мейозом 1. [25]

Взаимодействие с Ime2

Ndt80 стимулирует экспрессию себя и экспрессию протеинкиназы Ime2, обе из которых обеспечивают обратную связь для дальнейшей стимуляции Ndt80. Это повышенное количество белка Ndt80 еще больше усиливает транскрипцию целевых генов. [23] В начале мейоза 1 активность Ime2 повышается и требуется для нормального накопления и активности Ndt80. Однако, если Ndt80 экспрессируется преждевременно, он изначально будет накапливаться в немодифицированной форме. Ime2 затем может также действовать как специфичная для мейоза киназа, которая фосфорилирует Ndt80, что приводит к полностью активированному Ndt80. [26]

Выражение Plk

Ndt80 стимулирует экспрессию гена, кодирующего полоподобную киназу, Plk. Этот белок активируется в поздней пахитене и необходим для формирования кроссинговера и частичной потери сцепления с плечами хромосом. Plk также необходим и достаточен для запуска выхода из точек пахитены. [27] [28]

Модель рекомбинации

Контрольная точка мейотической рекомбинации действует в ответ на дефекты мейотической рекомбинации и хромосомного синапса, потенциально останавливая клетки до вступления в мейотические деления. [29] Поскольку рекомбинация инициируется двухцепочечными разрывами (DSB) в определенных областях генома, вступление в мейоз 1 должно быть отложено до тех пор, пока DSB не будут восстановлены. [30] Мейоз-специфическая киназа Mek1 играет в этом важную роль, и недавно было обнаружено, что Mek1 способна фосфорилировать Ndt80 независимо от IME2. Однако это фосфорилирование является ингибирующим и предотвращает связывание Ndt80 с MSE в присутствии DSB. [31]

Роли вне клеточного цикла

Несовместимость гетерокариона

Несовместимость гетерокарионов (HI) сравнивают с иммунной системой грибов; [32] это механизм несамораспознавания, который повсеместно распространен среди нитчатых членов типа Asomycota царства грибов. [33] Vib-1 является гомологом Ndt80 в Neurospora crassa и требуется для HI у этого вида. Было обнаружено, что мутации в локусе vib1 подавляют несамораспознавание, а VIB-1 требуется для производства нижестоящих эффекторов, связанных с HI, таких как внеклеточные протеазы. [34] [35]

Женское половое развитие

Исследования показали, что гомологи Ndt80 также играют роль в половом развитии самок у видов грибов, отличных от наиболее часто изучаемого Saccharomyces cerevisiae . [34] [36] Было обнаружено, что мутации в vib-1 влияют на сроки и развитие женских репродуктивных структур до оплодотворения. [36]

Роль в раке

Хотя обычно характеризующийся у дрожжей и других грибов, ДНК-связывающий домен Ndt80 гомологичен ряду белков у высших эукариот, а остатки, используемые для связывания, высококонсервативны. У людей гомолог Ndt80 C11orf9 высоко экспрессируется в инвазивных или метастатических опухолевых клетках, что предполагает потенциальное использование в качестве целевой молекулы при лечении рака. [37] Однако в последние годы на этом фронте не было достигнуто большого прогресса.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Morgan DO (2007). "Глава 9: Мейтоз". Клеточный цикл: принципы управления . Лондон: New Science Press Ltd. ISBN 978-0-87893-508-6.
  2. ^ Malik SB, Pightling AW, Stefaniak LM, Schurko AM, Logsdon JM (август 2007 г.). Hahn MW (ред.). «Расширенный перечень консервативных мейотических генов подтверждает наличие пола у Trichomonas vaginalis». PLOS ONE . 3 (8): e2879. Bibcode : 2008PLoSO...3.2879M. doi : 10.1371/journal.pone.0002879 . PMC 2488364. PMID  18663385 . 
  3. ^ ab Barchi M, Mahadevaiah S, Di Giacomo M, Baudat F, de Rooij DG, Burgoyne PS и др. (август 2005 г.). «Наблюдение за различными дефектами рекомбинации в сперматоцитах мышей дает различные ответы, несмотря на устранение на идентичной стадии развития» (PDF) . Molecular and Cellular Biology . 25 (16): 7203–15. doi :10.1128/MCB.25.16.7203-7215.2005. PMC 1190256 . PMID  16055729. 
  4. ^ Storlazzi A, Tessé S, Gargano S, James F, Kleckner N, Zickler D (ноябрь 2003 г.). «Мейотические двухцепочечные разрывы на границе движения хромосом, ремоделирования хромосом и редукционного деления». Genes & Development . 17 (21): 2675–87. doi :10.1101/gad.275203. PMC 280617 . PMID  14563680. 
  5. ^ Bhalla N, Dernburg AF (декабрь 2005 г.). «Сохранившаяся контрольная точка контролирует синапсис мейотической хромосомы у Caenorhabditis elegans». Science . 310 (5754): 1683–6. Bibcode :2005Sci...310.1683B. doi :10.1126/science.1117468. PMID  16339446. S2CID  37038648.
  6. ^ Odorisio T, Rodriguez TA, Evans EP, Clarke AR, Burgoyne PS (март 1998 г.). «Мейотический контрольный синапсис устраняет сперматоциты посредством p53-независимого апоптоза». Nature Genetics . 18 (3): 257–61. doi :10.1038/ng0398-257. PMID  9500548. S2CID  20536227.
  7. ^ Turner JM, Mahadevaiah SK, Elliott DJ, Garchon HJ, Pehrson JR, Jaenisch R, Burgoyne PS (ноябрь 2002 г.). «Инактивация мейотической половой хромосомы у самцов мышей с направленными нарушениями Xist». Journal of Cell Science . 115 (Pt 21): 4097–105. doi : 10.1242/jcs.00111 . PMID  12356914.
  8. ^ Di Giacomo M, Barchi M, Baudat F, Edelmann W, Keeney S, Jasin M (январь 2005 г.). «Различные реакции, зависимые и независимые от повреждения ДНК, приводят к потере ооцитов у мутантов мышей с дефектом рекомбинации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (3): 737–42. Bibcode : 2005PNAS..102..737D. doi : 10.1073/pnas.0406212102 . PMC 545532. PMID  15640358 . 
  9. ^ Manterola M, Page J, Vasco C, Berríos S, Parra MT, Viera A и др. (август 2009 г.). Hawley RS (ред.). «Высокая частота мейотического подавления несинаптического хроматина не связана со значительной потерей пахитены у гетерозиготных самцов мышей, несущих множественные простые робертсоновские транслокации». PLOS Genetics . 5 (8): e1000625. doi : 10.1371/journal.pgen.1000625 . PMC 2726437 . PMID  19714216. 
  10. ^ MacQueen AJ, Hochwagen A (июль 2011 г.). «Механизмы контрольных точек: кукловоды мейотической профазы». Trends in Cell Biology . 21 (7): 393–400. doi :10.1016/j.tcb.2011.03.004. PMID  21531561.
  11. ^ Subramanian VV, Hochwagen A (октябрь 2014 г.). «Сеть мейотических контрольных точек: шаг за шагом через мейотическую профазу». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 6 (10): a016675. doi :10.1101/cshperspect.a016675. PMC 4176010. PMID 25274702  . 
  12. ^ abc Flaggs G, Plug AW, Dunks KM, Mundt KE, Ford JC, Quiggle MR и др. (декабрь 1997 г.). «Atm-зависимые взаимодействия гомолога млекопитающих chk1 с мейотическими хромосомами». Current Biology . 7 (12): 977–86. doi : 10.1016/s0960-9822(06)00417-9 . PMID  9382850.
  13. ^ Chen L, Chao SB, Wang ZB, Qi ST, Zhu XL, Yang SW и др. (Май 2012). «Киназа контрольной точки 1 необходима для регуляции мейотического клеточного цикла в ооцитах мышей». Cell Cycle . 11 (10): 1948–55. doi : 10.4161/cc.20279 . PMID  22544319.
  14. ^ Dai XX, Duan X, Liu HL, Cui XS, Kim NH, Sun SC (февраль 2014 г.). «Chk2 регулирует прогрессию клеточного цикла во время созревания ооцитов мыши и раннего развития эмбриона». Molecules and Cells . 37 (2): 126–32. doi :10.14348/molcells.2014.2259. PMC 3935625 . PMID  24598997. 
  15. ^ Bolcun-Filas E, Rinaldi VD, White ME, Schimenti JC (январь 2014 г.). «Устранение женского бесплодия путем абляции Chk2 раскрывает путь контрольной точки повреждения ДНК ооцита». Science . 343 (6170): 533–6. Bibcode :2014Sci...343..533B. doi :10.1126/science.1247671. PMC 4048839 . PMID  24482479. 
  16. ^ Shim HJ, Lee EM, Nguyen LD, Shim J, Song YH (2014). «Высокодозное облучение вызывает остановку клеточного цикла, апоптоз и дефекты развития во время оогенеза Drosophila». PLOS ONE . 9 (2): e89009. Bibcode : 2014PLoSO...989009S. doi : 10.1371/journal.pone.0089009 . PMC 3923870. PMID  24551207 . 
  17. ^ ab Xu L, Ajimura M, Padmore R, Klein C, Kleckner N (декабрь 1995 г.). "NDT80, специфичный для мейоза ген, необходимый для выхода из пахитены у Saccharomyces cerevisiae". Молекулярная и клеточная биология . 15 (12): 6572–81. doi :10.1128/MCB.15.12.6572. PMC 230910. PMID  8524222. 
  18. ^ Chu S, Herskowitz I (апрель 1998 г.). «Гаметогенез у дрожжей регулируется транскрипционным каскадом, зависящим от Ndt80». Molecular Cell . 1 (5): 685–96. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80068-4 . PMID  9660952.
  19. ^ Ozsarac N, Straffon MJ, Dalton HE, Dawes IW (март 1997). «Регуляция экспрессии генов во время мейоза у Saccharomyces cerevisiae: SPR3 контролируется как ABFI, так и новым элементом контроля споруляции». Molecular and Cellular Biology . 17 (3): 1152–9. doi :10.1128/MCB.17.3.1152. PMC 231840 . PMID  9032242. 
  20. ^ Lamoureux JS, Stuart D, Tsang R, Wu C, Glover JN (ноябрь 2002 г.). «Структура фактора транскрипции, специфичного для споруляции Ndt80, связанного с ДНК». The EMBO Journal . 21 (21): 5721–32. doi : 10.1093/emboj/cdf572. PMC 131069. PMID  12411490. 
  21. ^ Морган DO (2007). Клеточный цикл: принципы управления . New Science Press Ltd. стр. 186.
  22. ^ Roeder GS, Bailis JM (сентябрь 2000 г.). «Пахитенная контрольная точка». Trends in Genetics . 16 (9): 395–403. doi :10.1016/s0168-9525(00)02080-1. PMID  10973068.
  23. ^ ab Tung KS, Hong EJ, Roeder GS (октябрь 2000 г.). «Пахитенная контрольная точка предотвращает накопление и фосфорилирование мейоз-специфического фактора транскрипции Ndt80». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (22): 12187–92. Bibcode : 2000PNAS...9712187T. doi : 10.1073/pnas.220464597 . PMC 17316. PMID  11035815 . 
  24. ^ Tibbles KL, Sarkar S, Novak B, Arumugam P (2013-11-01). Wang Y (ред.). "CDK-зависимая ядерная локализация B-циклина Clb1 способствует активации FEAR во время мейоза I у почкующихся дрожжей". PLOS ONE . ​​8 (11): e79001. Bibcode :2013PLoSO...879001T. doi : 10.1371/journal.pone.0079001 . PMC 3815228 . PMID  24223874. 
  25. ^ Carlile TM, Amon A (апрель 2008 г.). «Мейоз I устанавливается посредством специфического для деления трансляционного контроля циклина». Cell . 133 (2): 280–91. doi :10.1016/j.cell.2008.02.032. PMC 2396536 . PMID  18423199. 
  26. ^ Сопко Р., Райтата С., Стюарт Д. (октябрь 2002 г.). «Фосфорилирование и максимальная активность мейоз-специфического фактора транскрипции Ndt80 Saccharomyces cerevisiae зависят от Ime2». Молекулярная и клеточная биология . 22 (20): 7024–40. doi : 10.1128 /MCB.22.20.7024-7040.2002. PMC 139797. PMID  12242283. 
  27. ^ Clyne RK, Katis VL, Jessop L, Benjamin KR, Herskowitz I, Lichten M, Nasmyth K (май 2003 г.). "Polo-подобная киназа Cdc5 способствует образованию хиазм и косегрегации сестринских центромер в мейозе I". Nature Cell Biology . 5 (5): 480–5. doi :10.1038/ncb977. PMID  12717442. S2CID  25721650.
  28. ^ Sourirajan A, Lichten M (октябрь 2008 г.). «Polo-подобная киназа Cdc5 управляет выходом из пахитены во время мейоза почкующихся дрожжей». Genes & Development . 22 (19): 2627–32. doi :10.1101/gad.1711408. PMC 2559907 . PMID  18832066. 
  29. ^ Пак Дж., Сегалл Дж. (сентябрь 2002 г.). «Роль Ndt80, Sum1 и Swe1 как целей контрольной точки мейотической рекомбинации, которые контролируют выход из пахитены и образование спор у Saccharomyces cerevisiae». Молекулярная и клеточная биология . 22 (18): 6430–40. doi :10.1128/MCB.22.18.6430-6440.2002. PMC 135635. PMID 12192042  . 
  30. ^ Keeney S, Lange J, Mohibullah N (2014-11-23). ​​"Самоорганизация инициации мейотической рекомбинации: общие принципы и молекулярные пути". Annual Review of Genetics . 48 (1): 187–214. doi :10.1146/annurev-genet-120213-092304. PMC 4291115. PMID  25421598 . 
  31. ^ Chen X, Gaglione R, Leong T, Bednor L, de Los Santos T, Luk E и др. (ноябрь 2018 г.). Lichten M (ред.). «Mek1 координирует мейотическую прогрессию с репарацией разрывов ДНК, напрямую фосфорилируя и ингибируя регулятор выхода пахитены дрожжей Ndt80». PLOS Genetics . 14 (11): e1007832. doi : 10.1371/journal.pgen.1007832 . PMC 6289461 . PMID  30496175. 
  32. ^ Paoletti M, Saupe SJ (ноябрь 2009 г.). «Грибковая несовместимость: эволюционное происхождение защиты от патогенов?». BioEssays . 31 (11): 1201–10. doi :10.1002/bies.200900085. PMID  19795412. S2CID  31228073.
  33. ^ Saupe SJ (сентябрь 2000 г.). «Молекулярная генетика гетерокарионной несовместимости у нитчатых аскомицетов». Microbiology and Molecular Biology Reviews . 64 (3): 489–502. doi :10.1128/MMBR.64.3.489-502.2000. PMC 99001. PMID  10974123. 
  34. ^ ab Hutchison EA, Glass NL (август 2010 г.). «Регуляторы мейоза Ndt80 и ime2 играют разные роли в Saccharomyces и Neurospora». Genetics . 185 (4): 1271–82. doi :10.1534/genetics.110.117184. PMC 2927755 . PMID  20519745. 
  35. ^ Dementhon K, Iyer G, Glass NL (декабрь 2006 г.). «VIB-1 требуется для экспрессии генов, необходимых для запрограммированной клеточной смерти у Neurospora crassa». Eukaryotic Cell . 5 (12): 2161–73. doi :10.1128/EC.00253-06. PMC 1694810. PMID  17012538 . 
  36. ^ ab Katz ME, Cooper S (октябрь 2015 г.). «Чрезвычайное разнообразие в регуляции факторов транскрипции, подобных Ndt80, у грибов». G3 . 5 (12): 2783–92. doi :10.1534/g3.115.021378. PMC 4683649 . PMID  26497142. 
  37. ^ Montano SP, Pierce M, Coté ML, Vershon AK, Georgiadis MM (декабрь 2002 г.). «Кристаллографические исследования нового ДНК-связывающего домена из дрожжевого транскрипционного активатора Ndt80». Acta Crystallographica. Раздел D, Биологическая кристаллография . 58 (Pt 12): 2127–30. doi :10.2210/pdb1m6u/pdb. PMID  12454476.