Костимуляция представляет собой вторичный сигнал, на который полагаются иммунные клетки для активации иммунного ответа в присутствии антигенпрезентирующей клетки. [1] В случае Т-клеток для полной активации их иммунного ответа необходимы два стимула. Во время активации лимфоцитов костимуляция часто имеет решающее значение для развития эффективного иммунного ответа . Костимуляция необходима в дополнение к антигенспецифическому сигналу от их антигенных рецепторов.
Т-клеткам для полной активации требуются два сигнала. Первый сигнал, который является антигенспецифичным , обеспечивается через рецептор Т-клеток (TCR), который взаимодействует с молекулами пептида- MHC на мембране антигенпрезентирующей клетки (APC) . Второй сигнал, костимулирующий сигнал, неспецифичен для антигена и обеспечивается взаимодействием между костимулирующими молекулами, экспрессируемыми на мембране АПК и Т-клетки. Это взаимодействие способствует и усиливает передачу сигналов TCR, но также может быть двунаправленным. [2] Костимулирующий сигнал необходим для пролиферации, дифференцировки и выживания Т-клеток. Активация Т-клеток без совместной стимуляции может привести к невосприимчивости Т-клеток (также называемой анергией ), апоптозу или приобретению иммунной толерантности . [ нужна цитата ]
Аналогом костимулирующего сигнала является (ко-)ингибирующий сигнал, при котором ингибирующие молекулы взаимодействуют с различными сигнальными путями, чтобы остановить активацию Т-клеток. [2] Наиболее известными ингибирующими молекулами являются CTLA4 и PD1 , используемые в иммунотерапии рака. [2]
В биологии Т-клеток существует несколько костимулирующих молекул из разных семейств белков. В основном изучены те, которые принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов (IgSF) (таким как CD28 , B7, ICOS , CD226 или CRTAM) и суперсемейству рецепторов TNF (TNFRSF) (таким как 41-BB , OX40 , CD27 , GITR , HVEM , CD40 , БАФФР , БАФФ и другие). Кроме того, некоторые костимулирующие молекулы принадлежат к семейству TIM, семейству CD2/SLAM или семейству BTN/BTN-подобных. [2]
Поверхностная экспрессия различных костимулирующих молекул регулируется на транскрипционном и посттранскрипционном уровне, а также посредством эндоцитоза. [2] Динамика экспрессии рецептора обычно зависит от состояния клетки. Некоторые молекулы постоянно экспрессируются на нестимулированных клетках, например CD28, [3] другие только после запуска TCR, например 41-BB или CD27. [2] [4]
В целом механизм функционирования костимулирующих молекул основан на перекрытии их сигнального пути с первичным сигналом (TCR) и индукции других, дистальных путей, часто использующих другие пути, что приводит к усилению сигнала TCR и экспрессии эффекторные гены. [2] Кроме того, костимулирующая передача сигналов также может иметь уникальный результат. [3]
Примером молекулы IgSF является одна из наиболее важных костимулирующих молекул, экспрессируемых на Т-клетках, CD28 , которая взаимодействует преимущественно с CD80 (B7.1) и CD86 (B7.2), а также с B7-H2 ( ICOS-L). ) у человека присутствует на мембране активированных АПК. Он конститутивно локализован, среди других важных сигнальных молекул Т-клеток, в центральном SMAC (супрамолекулярном комплексе активации) иммунологического синапса . [3] Его передача сигналов участвует в привлечении протеинкиназы C θ (PKCθ), Ras GEF и Ras GRP в синапс. [3] [2] Кроме того, он индуцирует активность транскрипционных факторов NFAT и NFκB посредством взаимодействия со специфичной для лимфоцитов протеинтирозинкиназой (LCK) и GRB2 и/или активации фосшоинозитол-3-киназы ( PI3K ), что приводит к Akt активация киназы, способствующая пролиферации Т-клеток и продукции IL-2. [2] [3] Кроме того, он участвует в других биохимических функциях клетки, включая метаболизм Т-клеток, посттрансляционные модификации белков или ремоделирование цитоскелета. [3]
Другим костимулирующим рецептором, экспрессируемым на Т-клетках, является ICOS ( индуцибельный стимулятор Cos ), который взаимодействует с ICOS-L , экспрессируемым преимущественно на APC. Этот рецептор генетически тесно связан с CD28, но не может заменить его функцию. [2] [5] Среди многих сходств с CD28 он также индуцирует активность Akt посредством активации PI3K и способствует пролиферации. [2] [5] Однако существуют различия в этих путях, которые способствуют несоответствию между передачей сигналов CD28 и ICOS. [2] [5]
Передача сигналов через костимулирующие молекулы от TNFRSF часто включает взаимодействие с адаптерными белками TRAF для усиления стимуляции Т-клеток. [6] Например, 41-BB (CD137; TNFRSF9) представляет собой сигнальную молекулу, экспрессирующуюся в основном на Т-клетках, но также и на NK-клетках . Благодаря внеклеточному связыванию галектина 9 комплексы 41-BB сохраняются на мембране в предварительно собранном виде. [4] Он взаимодействует с адаптерными белками TRAF1 и TRAF2, которые участвуют в пути, в конечном итоге приводящем к транслокации NFκB в ядро, а также в пути MAPK/ERK . [4]
OX40 (CD134; TNFRSF4) — еще одна костимулирующая молекула, экспрессируемая после активации Т-клеток, но в более поздние моменты времени, поскольку она ингибирует апоптоз и увеличивает выживаемость через несколько дней после стимуляции. [7]
CD28 важен практически для всех типов Т-клеток, но некоторые другие костимулирующие молекулы экспрессируются в некоторых типах клеток больше, чем в других.
Было показано, что CD2 праймирует наивные Т-клетки (T N ) даже без CD28 или TCR. [2] Кроме того, CD27 представляет собой рецептор, конститутивно экспрессирующийся на T N (его экспрессия снижается при стимуляции TCR) и усиливает пролиферацию Т-клеток. [8]
Дифференцировка Т-хелперных клеток (TH ) на различные субпопуляции также частично зависит от их костимулирующих молекул. Было показано, что TIM1, TIM4, ICOS, CD3 или DR3 и несколько молекул из семейства SLAM индуцируют поляризацию в направлении T H 2. [2] [5] Напротив, CD27 и HVEM способствуют поляризации T H 1. [2] Экспрессия OX40 и ICOS была связана с дифференцировкой и поддержанием Т-фоликулярных хелперов (T FH ). [7] Регуляторным Т-клеткам (T REG ) необходим сигнал CD28 для их генерации и сигнал ICOS для их периферического поддержания и выживания. Напротив, HVEM, GITR и CD30 подавляют их активность. [2] [3] [5]
Эффекторные Т-клетки в основном регулируются молекулами TNFRSF, такими как 41-BB, CD27, OX40, DR3 или GITR, которые усиливают их пролиферацию и выживаемость. [2]
Также было показано, что Т-клетки памяти ТМ требуют костимулирующих сигналов. Помимо CD28; Также было показано, что ICOS, 41-BB, OX40, TIM3, CD30, BTLA или CD27 играют роль в правильном формировании и последующей передаче сигналов TM . [2] [9]
В-клетка связывает антигены с помощью своего BCR (мембраносвязанного антитела ), которое передает внутриклеточные сигналы В-клетке, а также побуждает В-клетку поглощать антиген, обрабатывать его и представлять на молекулах MHC II. Последний случай вызывает распознавание антигенспецифическими клетками Th2 или клетками Tfh, что приводит к активации B-клетки посредством связывания TCR с комплексом MHC-антиген. За этим следует синтез и презентация CD40L (CD154) на клетке Th2, который связывается с CD40 на В-клетке, таким образом, клетка Th2 может ко-стимулировать В-клетку. [10] Без этой совместной стимуляции В-клетка не может дальше пролиферировать. [11]
Костимуляция В-клеток альтернативно обеспечивается рецепторами комплемента . Микробы могут напрямую активировать систему комплемента, и компонент комплемента C3b связывается с микробами. После того, как C3b расщепляется на фрагмент iC3b (неактивное производное C3b), затем расщепляется до C3dg и, наконец, до C3d, которые продолжают связываться с микробной поверхностью, В-клетки экспрессируют рецептор комплемента CR2 (CD21), который связывается с iC3b, C3dg или С3д. [12] Это дополнительное связывание делает В-клетки в 100–10 000 раз более чувствительными к антигену. [13] CR2 на зрелых В-клетках образует комплекс с CD19 и CD81 . Этот комплекс называется корецепторным комплексом В-клеток из-за такого повышения чувствительности к антигену. [14]
Абатацепт (Оренсия) — модулятор костимуляции Т-клеток, одобренный для лечения ревматоидного артрита . Считается, что цитокины, секретируемые активированными Т-клетками, инициируют и распространяют иммунологически обусловленное воспаление, связанное с ревматоидным артритом . Оренсия, растворимый гибридный белок , действует путем изменения костимулирующего сигнала, необходимого для полной активации Т-клеток. Белатацепт — еще одна новая молекула, которая проходит испытания в качестве лекарства против отторжения для использования при трансплантации почки.
Новый ко-стимулирующий суперагонистический препарат , TGN1412 , стал предметом клинических испытаний в больнице Нортвик-Парк в Лондоне . Испытание вызвало споры, поскольку шестеро добровольцев серьезно заболели через несколько минут после приема препарата.
По сути, костимулирующие молекулы действуют как «мигающие красные огни», которые взаимодействуют с Т-клеткой, сообщая, что материал, представленный материалом дендритной клетки, указывает на опасность. Дендритные клетки, демонстрирующие костимулирующие молекулы при представлении антигена, способны активировать Т-клетки. Напротив, Т-клетки, которые распознают антиген, представленный дендритной клеткой, не содержащей костимулирующие молекулы, обычно подвергаются апоптозу или могут перестать реагировать на будущие встречи с антигеном.