Полный синтез таксола Кувадзимы, проведенный группой Исао Кувадзимы из Токийского технологического института, является одной из нескольких попыток полного синтеза таксола, опубликованных в 1990-х годах. [1] [ 2] Полный синтез таксола считается важной вехой в органическом синтезе .
Этот синтез является по-настоящему синтетическим без какой-либо помощи со стороны небольших предшественников биомолекул, а также является линейным синтезом с построением молекулярного кольца в порядке A, B, C, D. В какой-то момент хиральность фиксируется в молекуле посредством асимметричной стадии синтеза , которая является уникальной. по сравнению с другими усилиями. Как и другие попытки, добавление хвоста основано на лактаме Одзимы .
20-углеродный каркас состоит из нескольких частей: пропаргилового спирта (C1, C2, C14), пропиональдегида (C13, C12, C18), изомасляной кислоты (C15, C16, C17, C11), триметил(фенилтиометил)силана (C10), 2-бромбензальдегид (от C3 до C9), цианид диэтилалюминия (C19) и триметилсилилметилбромид (C20)
Синтез кольца А ( схема 1 ) начинался с присоединения THP- защищенного пропаргилового спирта 1.1 (фрагмент C2-C1-C14) и пропиональдегида 1.2 (фрагмент C13-C12-C18) в результате нуклеофильного присоединения с н -бутиллитием к спирту 1.3 . Затем катализатор Линдлара восстановил алкин до алкена в 1,4 , а окисление Сверна превратило спиртовую группу в еноновую группу в 1,5 . Затем фрагмент C11-C15-C16-C17 1.6 добавляли в виде енолята лития этилового эфира изомасляной кислоты в результате конъюгатного присоединения к гамма- кетоэфиру 1.7 . Конденсация Кляйзена замыкает кольцо до 1,8, и промежуточный енол захватывается пивалоилхлоридом (piv) в качестве защитной группы . Группу ТНР удаляли TsOH до 1,9 и образовавшийся спирт окисляли окислением Сверна до альдегида 1,10 . Эфир силилинола TIPS 1.11 образовывался в результате реакции с трифлатом TIPSOtf и DBU в DMAP , создавая основу для асимметричного дигидроксилирования до гидроксиальдегида 1.12 . Защитная группа piv была затем заменена группой TIPS в 1.14 после защиты альдегида как аминаля 1.13 , и поскольку эта группа автоматически теряется при колоночной хроматографии , этот этап повторяли до аминаля 1.15. Затем фрагмент C10 вводили литиевой солью триметил(фенилтиометил)силана 1.16 в ходе олефинирования Петерсона к сульфиду 1.17 с последующим снятием защиты до завершенного кольца А 1.18 . Кольцо A теперь заполнено альдегидной группой и десульфидной группой для закрепления с кольцом C, образующим кольцо B.
Нижняя часть кольца Б построена путем нуклеофильного присоединения к альдегиду 2.1 ( схема 2 ) с дибензилацеталем 2 -бромбензальдегида 2.2 в качестве его ариллития . Этот этап во многом похож на синтез кольца B в полном синтезе таксола Николау, за исключением того, что альдегидная группа расположена в кольце A, а не в кольце B. Диол в 2.3 был защищен как сложный эфир бороновой кислоты 2.4 , подготавливающий молекулу для верхней части кольца. закрытие тетрахлоридом олова до трицикла 2,5 в реакции, подобной фрагментации Гроба .
После снятия защиты ( пинакол ) до диола 2,6 , восстановления DIBAL до триола 2,7 и повторной защиты TBS (TBSOtf, лутидин ) до спирта 2,8 удалось удалить фенилсульфидную группу с помощью гидрида трибутилолова и AIBN (см. Деоксигенирование по Бартону-МакКомби ) до спирта 2,9. . Палладий при гидрировании углерода удалил бензильную защитную группу, что позволило Сверну окислить 2.10 до кетона 2.11.
Завершение формирования кольца C потребовало полного восстановления арена, размещения атомов пара-кислорода и, что важно, введения метильной группы C19. Первая атака на ароматическое кольцо в 3.1 ( схема 3 ) была начата восстановлением Берча ( калием , аммиаком , тетрагидрофураном , -78°С, затем этанолом ) до диена 3.2 . Снятие защиты ( TBAF ) до диола 3.3 , повторная защита в виде ацеталя бензальдегида 3.4 и восстановление ( боргидрид натрия ) до спирта 3.5 позволили окислить диен до 1,4-бутендиола 3.6 . В ходе этого фотохимического [4+2] циклоприсоединения синглетный кислород образовывался из кислорода и бенгальского розового , а промежуточный пероксид восстанавливался тиомочевиной . Следующим порядком работы было введение фрагмента C19: новая диольная группа была защищена как ацеталь PMP 3.7 (PMP означает п-метоксифенил ), что позволило окислить спирт C4 до кетона 3.8 с помощью периодинана Десс-Мартина . Цианид диэтилалюминия прореагировал сопряженным присоединением к еноновой группе с образованием нитрила 3.9 . Енол защищали эфиром TBS 3.10, позволяя восстановить нитрильную группу сначала до альдегида с помощью DIBAL , а затем до спирта 3.11 с помощью алюмогидрида лития . Спиртовая группа была заменена бромом в реакции Аппеля , что привело к реакции элиминирования (потеря HBr) до циклопропана 3.12 . Обработка соляной кислотой привела к образованию кетона 3.13 , реакция с иодидом самария(II) привела к раскрытию цикла, в конечном итоге установив метильную группу C19 на место в 3.14 , а снятие защиты (TBAF) и превращение енола в кетон дали гидроксикетон 3.15.
Защитив диольную группу в триоле 4.1 ( схема 4 ) как фенилбороновый эфир 4.2 , оставшуюся спиртовую группу можно защитить как эфир TBS 4.3 . После снятия защиты с диольной группы ( перекись водорода , бикарбонат натрия ) снова в 4.4 удалось окислить спирт С19 до кетона 4.5 периодинаном Десс-Мартина . В новом раунде защиты спирт C7 был превращен в 2-метокси-2-пропиловый (MOP) эфир 4.6 с помощью 2-пропенилметилового эфира и ПФТС , а кетон C7 был превращен в его енолят 4.7 реакцией с KHMDS и N,N- бис(трифторметилсульфонил)анилин . Эти преамбулы способствовали введению последнего недостающего фрагмента C20 в виде триметилсилилметилмагнийбромида реагента Гриньяра , который соединялся с трифлатом в реакции, катализируемой тетракис(трифенилфосфин)палладием(0), с силаном 4.8 . Триметилсилильная группа элиминируется при добавлении NCS к хлорорганическому соединению 4.9 . До замыкания кольца D в кольце C были некоторые незавершенные дела. Спирт C10 был введен окислением MoOPH до 4,10 , но с неправильной стереохимией . После ацетилирования до 4.11 и инверсии конфигурации с добавлением основания DBN эта проблема была устранена в соединении 4.12 . Последующее дигидроксилирование оксидом осмия(VIII) привело к образованию диола 4.13 с первичным спиртом при присоединении основания DBU , замещающего атом хлора при нуклеофильном алифатическом замещении на оксетан 4.14 .
Затем были установлены функциональные группы C1, C2 и C4, и, начиная с оксетана 5.1 ( схема 5 ), защитная группа MOM удаляется в 5.2 ( PPTS ) и заменяется группой TES TESCl) в 5.3 . Ацетальная группа была удалена в 5.4 ( гидрирование PdOH 2 , H 2 ) и заменена на сложноэфирную группу карбоната в 5.5 ( трифосген , пиридин ). Группу третичного спирта ацетилировали в 5.6 , а на заключительном этапе карбонатную группу открывали реакцией с фениллитием с образованием гидроксиэфира 5.7 .
Перед добавлением хвоста защитная группа TES была удалена в 5.8 ( фтороводород пиридин ) и заменена группой TROC (трихлорэтилкарбонат, TROCCl) в 5.9 . Защитная спиртовая группа C13 была удалена в 5.10 ( TASF ), что позволило присоединить хвостовую часть лактама Ojima 5.11 (этот этап является общим для всех синтетических попыток на сегодняшний день) к 5.12 с бис(триметилсилил)амидом лития . Синтез завершали удалением ТРОК ( цинк , уксусная кислота ) до таксола 5.13 .