stringtranslate.com

Домен Куница

Домены Кунитца — это активные домены белков , которые ингибируют функцию ферментов, разрушающих белки , или, более конкретно, домены типа Кунитца являются ингибиторами протеазы . Они относительно небольшие, длиной около 50–60 аминокислот и молекулярной массой 6 кДа . Примерами ингибиторов протеазы типа Кунитца являются апротинин (ингибитор трипсина поджелудочной железы быка, BPTI), белок-предшественник амилоида болезни Альцгеймера (APP) и ингибитор пути тканевого фактора (TFPI). Ингибитор протеазы Кунитца STI , ингибитор трипсина, первоначально изученный Моисеем Кунитцем , был извлечен из соевых бобов .

Отдельные домены Кунитца используются в качестве основы для разработки новых фармацевтических препаратов . [2]

Структура

Структура представляет собой богатую дисульфидами альфа+бета-складку. Бычий панкреатический ингибитор трипсина является широко изученной модельной структурой. Некоторые члены семейства похожи на антикоагулянтный пептид клещей (TAP, P17726 ). Это высокоселективный ингибитор фактора Xa в путях свертывания крови. [3] Молекулы TAP являются высокодиполярными , [ 4] и организованы так, чтобы сформировать скрученный двухцепочечный антипараллельный бета-слой, за которым следует альфа-спираль . [3]

Большинство последовательностей, имеющих этот домен, принадлежат к семейству ингибиторов MEROPS I2, клану IB; семейству ингибиторов трипсина поджелудочной железы Куница/бычьего, они ингибируют протеазы семейства S1 [5] и ограничены метазоа за одним исключением: энтомопоксвирус Amsacta moorei , вид поксвируса . Они представляют собой короткие (около 50-60 аминокислотных остатков) альфа/бета-белки с небольшим количеством вторичных структур. Складка ограничена тремя дисульфидными связями. Типичным примером для этого семейства является BPTI [6] (или основной ингибитор протеазы), но семейство включает в себя множество других членов, [7] [8] [9] [10] таких как основная протеаза змеиного яда; ингибиторы интер-альфа-трипсина млекопитающих ; трипстатин, ингибитор трипсина тучных клеток крысы; домен, обнаруженный в альтернативно сплайсированной форме бета-амилоидного белка болезни Альцгеймера; домены на С-концах цепей альфа-1 и альфа-3 коллагенов типа VI и типа VII ; предшественник ингибитора пути тканевого фактора; и ингибитор протеазы Кунитца STI, содержащийся в семенах бобовых .

Разработка лекарств

Домены Кунитца стабильны как отдельные пептиды , способны распознавать определенные белковые структуры, а также работать как конкурентные ингибиторы протеазы в свободной форме. Эти свойства привели к попыткам разработки биофармацевтических препаратов из доменов Кунитца. Домены-кандидаты выбираются из молекулярных библиотек, содержащих более 10 миллионов вариантов, с помощью методов отображения, таких как фаговый дисплей , [11] и могут быть получены в больших масштабах с помощью генетически модифицированных организмов.

Первым из этих препаратов, поступившим на рынок, был ингибитор калликреина экаллантид , используемый для лечения наследственного ангионевротического отека . [11] Он был одобрен в Соединенных Штатах в 2009 году. [12] Другим примером является депелестат, ингибитор нейтрофильной эластазы , который прошел клинические испытания фазы II для лечения острого респираторного дистресс-синдрома в 2006/2007 годах [13] и также был описан как потенциальное ингаляционное средство для лечения муковисцидоза . [14]

Примеры

Человеческие белки, содержащие этот домен, включают:

Несколько ингибиторов растительной протеазы семейства Кунитца, семейства белков Кунитца-STI , включают бета-трилистник . [15]

Ссылки

  1. ^ PDB : 1KTH ​; Arnoux B, Ducruix A, Prangé T (июль 2002 г.). «Анизотропное поведение C-терминального домена типа Кунитца цепи альфа3 человеческого коллагена VI типа при атомном разрешении (0,9 Å)». Acta Crystallogr. D . 58 (Pt 7): 1252–4. doi :10.1107/S0907444902007333. PMID  12077460.
  2. ^ Никсон, AE; Вуд, CR (2006). «Инженерные ингибиторы белков протеаз». Current Opinion in Drug Discovery & Development . 9 (2): 261–8. PMID  16566296.
  3. ^ ab Antuch W, Güntert P, Billeter M, Hawthorne T, Grossenbacher H, Wüthrich K (сентябрь 1994 г.). "Структура ЯМР-решения рекомбинантного антикоагулянтного белка клещей (rTAP), ингибитора фактора Xa из клеща Ornithodoros moubata". FEBS Lett . 352 (2): 251–7. doi : 10.1016/0014-5793(94)00941-4 . PMID  7925983. S2CID  2280234.
  4. ^ St Charles R, Padmanabhan K, Arni RV, Padmanabhan KP, Tulinsky A (февраль 2000 г.). «Структура антикоагулянтного пептида клещей при разрешении 1,6 А в комплексе с ингибитором трипсина поджелудочной железы быка». Protein Sci . 9 (2): 265–72. doi :10.1110/ps.9.2.265. PMC 2144540. PMID 10716178  . 
  5. ^ Rawlings ND, Barrett AJ, Tolle DP (2004). «Эволюционные семейства ингибиторов пептидазы». Biochem. J . 378 (Pt 3): 705–16. doi :10.1042/BJ20031825. PMC 1224039 . PMID  14705960. 
  6. ^ Wlodawer A, Housset D, Kim KS, Fuchs J, Woodward C (1991). «Кристаллическая структура мутанта Y35G бычьего панкреатического ингибитора трипсина». J. Mol. Biol . 220 (3): 757–770. doi :10.1016/0022-2836(91)90115-M. PMID  1714504.
  7. ^ Salier JP (1990). «Интер-альфа-трипсиновый ингибитор: возникновение семейства в суперсемействе ингибиторов протеазы типа Кунитца». Trends Biochem. Sci . 15 (11): 435–439. doi :10.1016/0968-0004(90)90282-G. PMID  1703675.
  8. ^ Takahashi K, Ikeo K, Gojobori T (1992). «Эволюционное происхождение домена ингибитора трипсина типа Кунитца, вставленного в белок-предшественник бета-амилоида болезни Альцгеймера». J. Mol. Evol . 34 (6): 536–543. doi :10.1007/BF00160466. PMID  1593645. S2CID  26698630.
  9. ^ Sprecher CA, Foster DC, Kisiel W, Mathewes S (1994). «Молекулярное клонирование, экспрессия и частичная характеристика второго ингибитора пути тканевого фактора человека». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 91 (8): 3353–3357. Bibcode : 1994PNAS...91.3353S. doi : 10.1073 /pnas.91.8.3353 . PMC 43575. PMID  8159751. 
  10. ^ Biemann K, Papayannopoulos IA (1992). «Аминокислотная последовательность ингибитора протеазы, выделенного из Sarcophaga bullata, определенная с помощью масс-спектрометрии». Protein Sci . 1 (2): 278–288. doi :10.1002/pro.5560010210. PMC 2142190. PMID  1304909 . 
  11. ^ ab Lehmann, A (2008). «Экалантид (DX-88), ингибитор калликреина плазмы для лечения наследственного ангионевротического отека и профилактики кровопотери при кардиоторакальной хирургии с использованием искусственного кровообращения». Экспертное мнение о биологической терапии . 8 (8): 1187–99. doi :10.1517/14712598.8.8.1187. PMID  18613770. S2CID  72623604.
  12. ^ Dyax Corp. (2009). «Полная инструкция по назначению Калбитора» (PDF) . Проверено 2 мая 2010 г.
  13. ^ Номер клинического исследования NCT00455767 для «Исследования безопасности и эффективности депелестата у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС)» на ClinicalTrials.gov
  14. ^ Attucci, S; Gauthier, A; Korkmaz, B; Delépine, P; Martino, MF; Saudubray, F; Diot, P; Gauthier, F (2006). «EPI-hNE4, устойчивый к протеолизу ингибитор человеческой нейтрофильной эластазы и потенциальный противовоспалительный препарат для лечения кистозного фиброза». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 318 (2): 803–9. doi :10.1124/jpet.106.103440. PMID  16627747. S2CID  1771342.
  15. ^ Azarkan M, Martinez-Rodriguez S, Buts L, Baeyens-Volant D, Garcia-Pino A (декабрь 2011 г.). «Пластичность β-трилистника представляет собой эволюционную платформу для ингибирования протеазы». Журнал биологической химии . 286 (51): 43726–34. doi : 10.1074/jbc.M111.291310 . PMC 3243510. PMID  22027836 . 
В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR002223