stringtranslate.com

Маннозофосфатизомераза

Маннозо-6-фосфатизомераза ( MPI ), альтернативно фосфоманнозоизомераза ( PMI ) ( EC 5.3.1.8) — это фермент , который облегчает взаимопревращение фруктозо-6-фосфата (F6P) и маннозо-6-фосфата (M6P). Маннозо-6-фосфатизомераза также может обеспечивать синтез GDP-маннозы в эукариотических организмах. M6P может быть преобразован в F6P маннозо-6-фосфатизомеразой и впоследствии использован в нескольких метаболических путях, включая гликолиз и биосинтез капсульных полисахаридов. [1] PMI является мономерным и металлозависимым от цинка как кофакторного лиганда. [2] PMI ингибируется эритрозо-4-фосфатом , маннитол-1-фосфатом и, в меньшей степени, альфа-аномером M6P. [3]

Механизм

Грубый механизм, показывающий промежуточный цис-ендиол

MPI должен преобразовывать альдозу (маннозу) в кетозу (фруктозу), в дополнение к открытию и закрытию колец для этих сахаров. [4] У людей был предложен механизм, который включает перенос водорода между C1 и C2, опосредованный Tyr278, и перемещение протона от O1 и O2, опосредованное связанным ионом Zn 2+ . [5] Этап открытия кольца может катализироваться His99 и Asp270, а изомеризация, вероятно, является цис-ендиольным механизмом. [6] [7]

PMI демонстрирует высокую степень селективности для бета-аномера M6P, а альфа-аномер не имеет активности и может фактически действовать как ингибитор. [8] Фосфоглюкозоизомераза (PGI) имеет очень похожую функцию с PMI (так как она катализирует взаимопревращение глюкозо-6-фосфата и F6P), однако PGI может аномеризовать альфа- и бета-G6P, а также может катализировать превращение альфа-M6P в бета-M6P, в то время как PMI может не аномеризовать M6P. [8] Вероятно, промежуточное соединение цис-ендиола, образованное PMI, является тем же промежуточным соединением, образованным PGI. [9]

Структура

MPI состоит из 440 аминокислотных остатков с одним активным центром и одним лигандом иона цинка (Zn 2+ ) . Аминокислоты GLN 111A, HIS 113A, GLU 138A, HIS 285A и HOH 798A участвуют в связывании лиганда цинка. [2] Структура отличается от фосфоглюкозоизомеразы остатком треонина (Thr291), который создает дополнительное пространство в активном центре PMI для размещения другой стереохимии M6P. Это увеличенное пространство, созданное треонином, позволяет вращать связь C2-C3, что позволяет образовывать необходимое промежуточное соединение цис -ендиол. Поскольку манноза и глюкоза являются стереоизомерами в положении C2, что имеет решающее значение для механизма обоих ферментов, PMI должен оставлять дополнительное пространство в активном центре, чтобы обеспечить вращение маннозы для образования промежуточного продукта цис-ендиола, который является тем же промежуточным продуктом, который образуется фосфоглюкозоизомеразой. [10]

Биологическая значимость

PMI вносит несколько вкладов в необходимые метаболические пути. Он позволяет клеткам преобразовывать M6P в F6P, который затем может быть введен в гликолиз. PMI также позволяет клеткам преобразовывать F6P в M6P, который является общим гликолитическим клеточным идентификатором для клеточного транспорта и идентификации клеточной мембраны в прокариотических и эукариотических организмах. [4]

Медицинская значимость

PMI может быть полезен при разработке новых противогрибковых методов лечения, поскольку отсутствие активности PMI в дрожжевых клетках может привести к лизису клеток, а фермент может стать мишенью для ингибирования. [11] Это может быть связано с ролью PMI в формировании клеточных стенок и биосинтезе капсульного полисахарида. Кроме того, M6P является важной сигнальной молекулой, особенно для транспорта в лизосомы : нарушения, влияющие на активность MPI, могут влиять на способность клеток быстро производить M6P из обильного F6P, и, следовательно, может быть изменен трафик везикул в лизосомы и эндосомы , что может отрицательно повлиять на клетку. [12]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ База данных EBI, IPRO16305 Маннозо-6-фосфат-изомераза.
  2. ^ ab "1pmi". PDBe .
  3. ^ Gao H, Yu Y, Leary JA (сентябрь 2005 г.). «Механизм и кинетика металлоферментной фосфоманнозоизомеразы: измерение констант диссоциации и эффекта связывания цинка с использованием масс-спектрометрии ESI-FTICR». Аналитическая химия . 77 (17): 5596–603. doi :10.1021/ac050549m. PMID  16131071.
  4. ^ аб Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2007). Биохимия (6-е изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: WH Freeman & Co.
  5. ^ Xiao J, Guo Z, Guo Y, Chu F, Sun P (ноябрь 2006 г.). «Вычислительное исследование человеческой фосфоманнозоизомеразы: выводы из моделирования гомологии и моделирования молекулярной динамики субстрата, связанного с ферментом». Журнал молекулярной графики и моделирования . 25 (3): 289–95. doi :10.1016/j.jmgm.2006.01.001. PMID  16488169.
  6. ^ Sagurthi SR, Gowda G, Savithri HS, Murthy MR (июль 2009 г.). «Структуры маннозо-6-фосфатизомеразы из Salmonella typhimurium, связанной с атомами металла и субстратом: последствия для каталитического механизма» (PDF) . Acta Crystallographica Section D. 65 ( Pt 7): 724–32. doi :10.1107/S0907444909013328. PMID  19564693.
  7. ^ Грейси РВ, Нолтманн ЕА (октябрь 1968 г.). «Исследования фосфоманнозоизомеразы. 3. Механизм катализа и роль цинка в ферментативной и неферментативной изомеризации». Журнал биологической химии . 243 (20): 5410–9. PMID  4973622.
  8. ^ ab Rose IA, O'Connell EL, Schray KJ (март 1973). "Маннозо-6-фосфат: аномерная форма, используемая фосфоманнозоизомеразой, и ее 1-эпимеризация фосфоглюкозоизомеразой". Журнал биологической химии . 248 (6): 2232–4. PMID  4570473.
  9. ^ Wu R, Xie H, Cao Z, Mo Y (июнь 2008 г.). "Комбинированное квантово-механическое/молекулярно-механическое исследование обратимой изомеризации глюкозы и фруктозы, катализируемой фосфоглюкозоизомеразой Pyrococcus furiosus" (PDF) . Журнал Американского химического общества . 130 (22): 7022–31. doi :10.1021/ja710633c. PMID  18470986.
  10. ^ Свон МК, Хансен Т, Шёнхайт П, Дэвис К (ноябрь 2004 г.). «Структурная основа активности фосфоманнозоизомеразы в фосфоглюкозоизомеразе из Pyrobaculum aerophilum: тонкое различие между отдаленно родственными ферментами». Биохимия . 43 (44): 14088–95. doi :10.1021/bi048608y. PMID  15518558. S2CID  40093771.
  11. ^ Cleasby A, Wonacott A, Skarzynski T, Hubbard RE, Davies GJ, Proudfoot AE, Bernard AR, Payton MA, Wells TN (май 1996). "Рентгеновская кристаллическая структура фосфоманнозоизомеразы из Candida albicans при разрешении 1,7 ангстрема". Nature Structural Biology . 3 (5): 470–9. doi :10.1038/nsb0596-470. PMID  8612079.
  12. ^ Jaeken J, Matthijs G (2001). «Врожденные нарушения гликозилирования». Annual Review of Genomics and Human Genetics . 2 : 129–51. doi :10.1146/annurev.genom.2.1.129. PMID  11701646. S2CID  18282235.

Внешние ссылки

  1. ^ Биби, Джейн А.; Фрей, Перри А. (1998-10-01). «Галактозомутаза: очистка, характеристика и исследования двух важных остатков гистидина». Биохимия . 37 (42): 14989–14997. doi :10.1021/bi9816047. ISSN  0006-2960.