stringtranslate.com

Метилналтрексон

Метилналтрексон ( MNTX , торговая марка Relistor ), используемый в форме метилналтрексона бромида ( INN , USAN , BAN ), представляет собой лекарственный препарат, действующий как периферически действующий антагонист μ-опиоидных рецепторов , который устраняет некоторые побочные эффекты опиоидных препаратов, такие как запор, не оказывая существенного влияния на облегчение боли или ускорение абстиненции . Поскольку MNTX является четвертичным катионом аммония , он не может проникать через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, оказывает антагонистическое действие на весь организм, противодействуя таким эффектам, как зуд и запор, но не влияя на опиоидные эффекты в мозге, такие как облегчение боли. [6] Однако, поскольку значительная часть (до 60%) опиоидной анальгезии может быть опосредована опиоидными рецепторами на периферических сенсорных нейронах, особенно при воспалительных состояниях, таких как артрит, травматическая или хирургическая боль, [7] MNTX может усиливать боль при таких обстоятельствах.

Медицинское применение

Метилналтрексон одобрен для лечения запоров, вызванных опиоидами, при хронических нераковых болях или в случаях, когда обычные слабительные неэффективны. [8]

Механизм действия

Метилналтрексон является периферически действующим антагонистом мю-опиоидных рецепторов и не проникает через гематоэнцефалический барьер. [9] Метилналтрексон имеет ограниченный доступ через гематоэнцефалический барьер, поскольку он является четвертичным амином, который несет положительный заряд в растворе. Этот положительный заряд увеличивает полярность и снижает растворимость липидов по сравнению с традиционными опиоидными агонистами, используемыми для лечения боли. [10] Периферическое действие метилналтрексона делает его эффективным для уменьшения запорного эффекта опиоидов, не влияя на анальгетическое действие (опиоидов) на центральную нервную систему. [10] Это основная характеристика, которая заставляет метилналтрексон вести себя иначе, чем налтрексон . [11]

Более того, поскольку метилналтрексон не может проникать через гематоэнцефалический барьер, он не отменяет обезболивающие свойства опиоидных агонистов и не вызывает симптомов отмены, но поскольку небольшая часть анальгезии исходит от периферических опиоидных рецепторов, он может усиливать боль, вызванную воспалительными заболеваниями, такими как артрит . [ необходима ссылка ]

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты метилналтрексона включают: [8] [10]

История

В 1978 году умирающий друг и коллега поставил перед покойным фармакологом Чикагского университета Леоном Голдбергом клиническую задачу. [12] Борясь с болью от рака предстательной железы, который метастазировал в его кости, мужчина теперь отказывался от морфина, который ему был нужен для обезболивания из-за запоров. Исследования опиоидов, которые были бы нацелены только на подтипы рецепторов, связанных с облегчением боли, а не с побочными эффектами, не имели большого успеха за пределами моделей in vitro. Рассматривая такие препараты, как лоперамид , который действовал на опиоидные рецепторы в кишечнике, не воздействуя на центральную нервную систему, Голдберг предложил целевой антагонист опиоидных рецепторов. [13]

Тысячи опиоидоподобных молекул были синтезированы фармацевтическими компаниями в поисках лучшего анальгетика, и многие из тех, у которых не было обезболивающих свойств, были отложены. Скрининг этих соединений привел к изучению предполагаемых антагонистов, которые при модификации обладали свойствами, которые предполагали, что они не могут легко пересекать гематоэнцефалический барьер на основе их размера и заряда. Одно из этих соединений, N-метил-налтрексон (MNTX), было среди группы соединений, синтезированных Boehringer Ingelheim. [14] Соединение выглядело многообещающим и прошло первоначальный скрининг, в ходе которого грызунам давали опиоиды вместе с древесным углем для отслеживания транзита по ЖКТ, и проверяли на анальгезию. [15] В статье 1982 года Рассела и др. впервые сообщалось, что эффекты опиоидов на ЖКТ можно предотвратить, не влияя на центрально опосредованную анальгезию в этой модели. [16] Последующие доклинические исследования также продемонстрировали это разделение центральных и периферически опосредованных опиоидных эффектов для других гладких мышц желудочно-кишечного тракта и кашлевого рефлекса. [17] [18] Также возник интерес к потенциалу MNTX действовать на триггерную зону хеморецепторов и блокировать рвотный эффект опиоидов. Эта блокада рвоты, вызванной опиоидами, была продемонстрирована на модели собак. [19] [20] Голдберг умер, прежде чем он смог увидеть, как суть этой идеи вошла в клиническую практику.

Исследования метилналтрексона продолжались в отделении анестезиологии и интенсивной терапии Чикагского университета в течение 1990-х годов. Однако более поздние исследования обнаружили опиоидные рецепторы на периферических сенсорных нейронах. [21]

В декабре 2005 года Wyeth и Progenics заключили эксклюзивное всемирное соглашение о совместной разработке и коммерциализации метилналтрексона для лечения побочных эффектов, вызванных опиоидами, включая запор и послеоперационную непроходимость кишечника (POI), длительную дисфункцию желудочно-кишечного тракта после хирургического вмешательства. По условиям соглашения компании сотрудничают в области всемирной разработки. Wyeth получила всемирные права на коммерциализацию метилналтрексона, а Progenics сохранила за собой возможность совместного продвижения продукта в Соединенных Штатах. Wyeth будет выплачивать Progenics роялти с продаж по всему миру и гонорары за совместное продвижение в Соединенных Штатах.

Метилналтрексон разрабатывается в подкожной и пероральной формах для лечения запоров, вызванных опиоидами (ОЗО).

Применение метилналтрексона (Релистора) в течение более 4 месяцев не изучалось. [22]

Общество и культура

Одобрение

1 апреля 2008 года компании Progenics и Wyeth объявили, что Министерство здравоохранения Канады одобрило метилналтрексон для лечения запоров, вызванных опиоидами. [23] Позднее, 24 апреля 2008 года, препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. [24] [25]

Формы

С 2010 года метилналтрексон поставляется в виде инъекции в лотках, содержащих семь одноразовых флаконов, содержащих 0,6 мл раствора. Каждый лоток также содержит семь 12-миллиметровых (0,47 дюйма) 1-миллилитровых игл 27 калибра с выдвижными наконечниками и спиртовые салфетки для домашнего использования. Одного флакона достаточно для лечения человека весом до 115 килограммов (254 фунта). [11] Для использования в больнице флаконы доступны отдельно.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Использование метилналтрексона (Релистора) во время беременности". Drugs.com . 9 июля 2020 г. . Получено 21 сентября 2020 г. .
  2. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  3. ^ "Информация о продукте Relistor". Health Canada . 25 апреля 2012 г. Получено 6 сентября 2022 г.
  4. ^ "Информация о продукте Relistor". Health Canada . 25 апреля 2012 г. Получено 6 сентября 2022 г.
  5. ^ "Информация о продукте Relistor". Health Canada . 25 апреля 2012 г. Получено 6 сентября 2022 г.
  6. ^ Национальная служба выписывания рецептов (1 марта 2010 г.). "Инъекции метилналтрексона (Релистор) при запорах, вызванных опиоидами, в паллиативной помощи". Архивировано из оригинала 2010-06-01 . Получено 12 марта 2010 г.
  7. ^ Stein C (январь 1993). «Периферические механизмы опиоидной анальгезии». Анестезия и анальгезия . 76 (1): 182–91. doi : 10.1213/00000539-199301000-00031 . PMID  8380316. S2CID  10113604.
  8. ^ ab "Основные положения информации о назначении препарата - Метилналтрексона бромид" (PDF) .
  9. ^ Thomas J, Karver S, Cooney GA, Chamberlain BH, Watt CK, Slatkin NE и др. (май 2008 г.). «Метилналтрексон при запорах, вызванных опиоидами, при запущенных заболеваниях». The New England Journal of Medicine . 358 (22): 2332–2343. doi : 10.1056/nejmoa0707377 . PMID  18509120.
  10. ^ abc Rotshteyn Y (11 января 2011 г.). «Бромистый метилналтрексон: обновление исследований фармакокинетики после парентерального введения». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии . 7 (2): 227–235. doi :10.1517/17425255.2011.549824. PMID  21222554. S2CID  24993500.
  11. ^ ab "Relistor Полная информация о назначении препарата" . Получено 2009-05-09 .[ постоянная мертвая ссылка ‍ ]
  12. ^ "Лекарство, разработанное в Чикагском университете, получило одобрение FDA". Новости Чикагского университета . 30 апреля 2008 г. Получено 15 августа 2019 г.
  13. ^ Moss J (январь 2019 г.). «Выявление и лечение побочных эффектов опиоидов: разработка метилналтрексона». Анестезиология . 130 (1): 142–148. doi : 10.1097/ALN.00000000000002428 . PMID  30277930. S2CID  52908307.
  14. ^ Патент США 3101339, Карл Цейле и Курт Фретер и Фретер, Курт, «Четвертичные соли норморфина и его ацилированные производные», выданный 20 августа 1963 г., передан CH Boehringer Sohn. О Карле Цайле: родился в 1905 году. Untersuchungen über häminhaltige Fermente , трактат о хабилитации, Technische Hochschule , Мюнхен, 1933; В 1933 г. также член СС ; 1937 — член НСДАП ; ао. (т.е. экстраординарный) профессор в Геттингене; 1938 Делегат NS-Dozentenbund ; 1942 Профессор органической химии и биохимии в Рейхсуниверситете Страсбурга и военные исследования; после Второй мировой войны заместитель научного руководителя Chemische Fabrik CH Boehringer Ingelheim 
  15. ^ Патент США 4176186, Голдберг Л., Мерц Х., Штокхаус К., «Четвертичные производные нороксиморфона, которые снимают кишечную неподвижность», выдан 27 ноября 1979 г., передан Boehringer Ingelheim 
  16. ^ Russell J, Bass P, Goldberg LI, Schuster CR, Merz H (март 1982). «Антагонизм кишечника, но не центральные эффекты морфина с четвертичными наркотическими антагонистами». European Journal of Pharmacology . 78 (3): 255–61. doi :10.1016/0014-2999(82)90026-7. PMID  7200037.
  17. ^ Юань CS, Фосс JF, Мосс J (март 1995). «Влияние метилналтрексона на вызванное морфином ингибирование сокращения в изолированной подвздошной кишке морской свинки и кишечнике человека». Европейский журнал фармакологии . 276 (1–2): 107–11. doi :10.1016/0014-2999(95)00018-G. PMID  7781680.
  18. ^ Foss JF, Orelind E, Goldberg LI (1996). "Влияние метилналтрексона на подавление кашля, вызванного морфином, у морских свинок". Life Sciences . 59 (15): PL235-8. doi :10.1016/0024-3205(96)00451-1. PMID  8845013.
  19. ^ Foss JF, Bass AS, Goldberg LI (август 1993 г.). «Дозозависимый антагонизм рвотного эффекта морфина метилналтрексоном у собак». Журнал клинической фармакологии . 33 (8): 747–51. doi :10.1002/j.1552-4604.1993.tb05618.x. PMID  8408737. S2CID  217261.
  20. ^ Патент США 4719215, Голдберг ЛИ, «Четвертичные производные нороксиморфона, которые снимают тошноту и рвоту», выдан 1988-01-12, передан Чикагскому университету 
  21. ^ Stein C, Schäfer M, Machelska H (август 2003 г.). «Борьба с болью у ее источника: новые перспективы опиоидов». Nature Medicine . 9 (8): 1003–8. doi :10.1038/nm908. PMID  12894165. S2CID  25453057.
  22. ^ "Дозировка и применение Релистора". Wyeth. Архивировано из оригинала 2010-08-04 . Получено 2010-08-12 .
  23. ^ "Пресс-релиз Wyeth - Wyeth и Progenics объявляют, что Relistor получил одобрение на маркетинг в Канаде". Архивировано из оригинала 2008-04-11 . Получено 2008-04-01 .
  24. ^ "Пресс-релиз Wyeth - Progenics и Wyeth объявляют, что FDA одобрило Relistor". Архивировано из оригинала 2008-05-02 . Получено 2008-04-27 .
  25. ^ "FDA одобряет Relistor для лечения запоров, вызванных опиоидами". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Получено 09.05.2009 .

Дальнейшее чтение