Метоклоциннамокс ( MCCAM ; кодовое название разработки NIH-10420 ) — селективный псевдонеобратимый частичный агонист μ-опиоидного рецептора ( MOR). [1] Он проявляет смесь эффектов, подобных агонисту и антагонисту опиоидов . [1] Препарат обладает длительным действием и непреодолим другими лигандами MOR . [1]
MCCAM был получен из клоциннамокса (CCAM), был впервые описан в 1995 году и представлял интерес для потенциального лечения опиоидной зависимости . [1] Однако он не получил дальнейшего развития и никогда не был представлен на рынке. [2] [3] Близкий аналог MCCAM, метоциннамокс (MCAM), который в отличие от MCCAM действует как псевдонеобратимый антагонист MOR , был впервые описан в 2000 году [4] [5] и находится в стадии разработки для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов , и передозировки опиоидов по состоянию на 2023 год. [4] [6] [7]
MCCAM действует как селективный псевдонеобратимый частичный агонист μ-опиоидного рецептора ( MOR). [1] Он демонстрирует как опиоидные агонисты , так и антагонисты, подобные эффектам у животных. [1] Более конкретно, он обладает анальгетическим эффектом, смешанным усиливающим эффектом, по-видимому, не вызывает значительной дыхательной депрессии , облегчает симптомы отмены опиоидов и обеспечивает длительную блокаду и защиту от эффектов полных агонистов MOR (включая их усиливающие эффекты, а также их токсические и летальные эффекты, например, при передозировке ). [1] Из-за своей псевдонеобратимой природы MCCAM непреодолим для обычных обратимых лигандов MOR , например, морфина , альфентанила и налтрексона . [1] MCCAM во многих отношениях подобен бупренорфину , но отличается от бупренорфина своей псевдонеобратимостью. [1]
Известно, что MCCAM частично метаболически преобразуется в клоциннамокс (CCAM), псевдонеобратимый антагонист MOR . [1] У обезьян при пероральном введении MCCAM от 70 до 80% препарата выводится в виде конъюгированного CCAM, тогда как при подкожной инъекции до 70% препарата выводится в неизмененном виде. [1] Таким образом, метаболизм MCCAM и, как следствие, его эффекты различаются в зависимости от пути введения . [1] Метаболизм MCCAM также демонстрирует видовые различия между грызунами и обезьянами. [1]
MCCAM, также известный как O -метилклоциннамокс, структурно связан с необратимыми антагонистами MOR клоциннамоксом ( CCAM ) и метоциннамоксом (MCAM). [1] [4] [5] CCAM и его аналоги были получены путем структурной модификации бупренорфина . [8]
Клоциннамокс (CCAM) был впервые описан в научной литературе в 1992 году. [9] MCCAM был впервые описан в 1995 году. [1] Он был разработан исследователями Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA) Национальных институтов здравоохранения США (NIH). [1] Препарат представлял интерес для возможного лечения опиоидной зависимости . [1] Однако он никогда не был выпущен на рынок. [2] [3] Метоциннамокс (MCAM), близкий аналог MCCAM, был впервые описан в 2000 году. [4] [5] MCAM находился в стадии разработки для лечения опиоидной зависимости и передозировки опиоидов к 2020 году. [10] [4] [6] [7]
P. France, доктор философии, заведующий кафедрой химии имени Роберта А. Уэлча, профессор фармакологии и профессор психиатрии в Школе медицины Джо Р. и Терезы Лозано Лонг в Научном центре здоровья Техасского университета в Сан-Антонио (UT Health San Antonio), недавно получил грант в размере 4,12 млн долларов от Национальных институтов здравоохранения США (NIH) на исследование инновационных исследований в области разработки лекарственных препаратов на основе соединения метоциннамокс (MCAM) для борьбы с эпидемией опиоидов. [...] Этот механизм финансирования NIH, в частности UG3/UH3, имеет одну конкретную цель — продвинуть открытие в клиническую практику. "Мы хотим внедрить это в клинику", — сказал Франс. [...] «При наилучших условиях мы надеемся провести первую фазу клинических испытаний этого соединения где-то в 2024 году».
Учитывая преимущества бупренорфина в качестве средства для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов, были синтезированы дополнительные соединения, родственные бупренорфину, в попытке уменьшить его побочные эффекты (Broadbear et al. 2000). Эти усилия привели к открытию антагониста мю-опиоидных рецепторов метоциннамокса (MCAM). Как и бупренорфин, MCAM псевдонеобратимо связывается с мю-опиоидными рецепторами; однако, по-видимому, он не оказывает агонистического действия на мю-опиоидные рецепторы ни при каких условиях. Вместо этого MCAM вызывает длительный антагонизм к мю-опиоидным рецепторам, о чем свидетельствует ослабление антиноцицептивного действия морфина у грызунов, при этом кривая зависимости эффекта от дозы морфина смещается вправо до ста раз (Peckham et al. 2005), а антагонистические эффекты проявляются в течение как минимум 2 дней после введения (Broadbear et al. 2000).
Исследователи говорят, что надеются провести клинические испытания [метоциннамокса] на людях в течение следующих 18–24 месяцев.