stringtranslate.com

Тубулогломерулярная обратная связь

В физиологии почек тубулогломерулярная обратная связь ( TGF ) представляет собой систему обратной связи внутри почек . Внутри каждого нефрона информация из почечных канальцев (область, расположенная ниже по течению от канальцевой жидкости ) передается в клубочек (область, расположенная выше по течению). Тубулогломерулярная обратная связь — один из нескольких механизмов, которые почки используют для регуляции скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Он включает в себя концепцию пуринергической передачи сигналов , согласно которой повышенная концентрация хлорида натрия в дистальных канальцах вызывает базолатеральное высвобождение аденозина из клеток плотного пятна . Это запускает каскад событий, которые в конечном итоге приводят СКФ к соответствующему уровню. [1] [2] [3]

Фон

Почки поддерживают концентрацию электролитов, осмоляльность и кислотно-щелочной баланс плазмы крови в узких пределах, совместимых с эффективной клеточной функцией; а почки участвуют в регуляции артериального давления и поддержании постоянного объема воды во всем организме [4]

Для нормальной функции почек поток жидкости через нефрон должен поддерживаться в узком диапазоне, чтобы не нарушать способность нефрона поддерживать солевой и водный баланс. [5] Тубулогломерулярная обратная связь (TGF) регулирует канальцевый кровоток путем выявления и коррекции изменений СКФ. Активный трансэпителиальный транспорт используется толстым восходящим звеном петли Генле (TAL) клеток для перекачки NaCl в окружающий интерстиций из люминальной жидкости. Канальцевая жидкость разбавлена, поскольку стенки клеток водонепроницаемы и не теряют воду, поскольку NaCl активно реабсорбируется. Таким образом, TAL является важным сегментом системы TGF, а ее транспортные свойства позволяют ей выступать в качестве ключевого оператора системы TGF. [5] Снижение СКФ происходит в результате действия TGF, когда концентрация NaCl в сенсорном участке увеличивается в физиологическом диапазоне примерно от 10 до 60 мМ. [6]

Механизм TGF представляет собой петлю отрицательной обратной связи, в которой концентрация ионов хлорида воспринимается ниже по ходу нефрона клетками плотного пятна (MD) в стенке канальцев вблизи конца TAL и клубочка. Мышечное напряжение в афферентной артериоле изменяется в зависимости от разницы между воспринимаемой концентрацией и целевой концентрацией. [5] Расширение сосудов афферентной артериолы, что приводит к увеличению давления клубочковой фильтрации и канальцевого потока жидкости, происходит, когда клетки МД обнаруживают концентрацию хлоридов ниже целевого значения. Более высокая скорость потока жидкости в TAL дает меньше времени для разбавления канальцевой жидкости, так что концентрация хлорида MD увеличивается. [5] Клубочковый кровоток снижается, если концентрация хлоридов превышает целевое значение. Сокращение гладкомышечных клеток в афферентной артериоле приводит к снижению концентрации хлоридов в MD. С помощью этих механизмов TGF стабилизирует доставку жидкости и растворенных веществ в дистальную часть петли Генле и поддерживает скорость фильтрации вблизи идеального значения.

Механизм

Плотное пятно представляет собой скопление плотно упакованных эпителиальных клеток в месте соединения толстого восходящего колена (TAL) и дистального извитого канальца (DCT). По мере того, как TAL поднимается через корковое вещество почки, он встречает собственный клубочек , приводя плотное пятно в состояние покоя под углом между приносящей и выносящей артериолами . Положение плотного пятна позволяет ему быстро изменять сопротивление афферентных артериол в ответ на изменения скорости кровотока через дистальный отдел нефрона.

Плотное пятно использует состав канальцевой жидкости в качестве индикатора СКФ. Высокая концентрация хлорида натрия указывает на повышенную СКФ, тогда как низкая концентрация хлорида натрия указывает на сниженную СКФ. Хлорид натрия воспринимается плотным пятном главным образом апикальным котранспортером Na-K-2Cl (NKCC2). Взаимосвязь между TGF и NKCC2 можно увидеть при назначении петлевых диуретиков , таких как фуросемид . [7] Фуросемид блокирует реабсорбцию NaCl, опосредованную NKCC2 в восходящей петле Генле, что приводит к увеличению высвобождения ренина. За исключением использования петлевых диуретиков, обычной ситуацией, вызывающей снижение реабсорбции NaCl через NKCC2 в плотном пятне (DCT), является низкая концентрация NaCl в просвете канальцев из-за низкой СКФ. Снижение поглощения NaCl через NKCC2 в плотном пятне приводит к увеличению высвобождения ренина, что приводит к восстановлению объема плазмы, и к дилатации афферентных артериол, что приводит к увеличению почечного плазмотока и увеличению СКФ.

Обнаружение плотным пятном повышенной концентрации хлорида натрия в просвете канальцев, что приводит к снижению СКФ, основано на концепции пуринергической передачи сигналов . [1] [2] [8]

В ответ на увеличение потока канальцевой жидкости в толстой восходящей конечности/повышение концентрации хлорида натрия (соли) в плотном пятне:

  1. Повышенная фильтрация в клубочках или снижение реабсорбции натрия и воды в проксимальных извитых канальцах приводит к тому, что канальцевая жидкость плотного пятна имеет более высокую концентрацию хлорида натрия.
  2. Апикальные котранспортеры Na-K-2Cl (NKCC2), находящиеся на поверхности клеток плотного пятна, подвергаются воздействию жидкости с более высокой концентрацией натрия, в результате чего в клетки транспортируется больше натрия.
  3. Клетки плотного пятна не имеют достаточного количества Na/K-АТФаз на своей базолатеральной поверхности для выделения добавленного натрия. Это приводит к увеличению осмолярности клеток .
  4. Вода поступает в клетку по осмотическому градиенту, вызывая набухание клетки. Когда клетка набухает, АТФ выходит через базолатеральный, активируемый растяжением, неселективный макси-анионный канал. [9] АТФ впоследствии превращается в аденозин под действием экто-5'-нуклеотидазы . [10]
  5. Аденозин сужает афферентную артериолу путем связывания с высоким сродством с рецепторами А 1 [11] [ 12 ] aGi / Go . Аденозин связывается с гораздо меньшим сродством к рецепторам А2А и А2В [13], вызывая дилатацию выносящих артериол. [12]
  6. Связывание аденозина с рецептором А1 вызывает сложный сигнальный каскад, включающий субъединицу Gi, деактивирующую Ac , тем самым снижая уровень цАМФ и субъединицу Go , активирующую PLC , IP3 и DAG . [14] IP3 вызывает высвобождение внутриклеточного кальция, который распространяется на соседние клетки через щелевые контакты, создавая «волну кальция TGF». [10] Это вызывает вазоконстрикцию афферентных артериол, снижая скорость клубочкового фильтрата.
  7. G i и увеличение внутриклеточного кальция вызывают снижение цАМФ , что ингибирует высвобождение ренина из юкстагломерулярных клеток. [14] Кроме того, когда клетки плотного пятна обнаруживают более высокие концентрации Na и Cl, они ингибируют синтетазы оксида азота (снижение высвобождения ренина), но наиболее важным механизмом ингибирования синтеза и высвобождения ренина является повышение концентрации кальция в юкстагломерулярных клетках. [7]

В ответ на уменьшение оттока канальцевой жидкости в толстом восходящем конечности/снижение концентрации соли в плотном пятне:

  1. Снижение фильтрации в клубочках или повышенная реабсорбция натрия и воды в проксимальных извитых канальцах приводит к тому, что жидкость в канальцах плотного пятна имеет пониженную концентрацию хлорида натрия.
  2. NKCC2 имеет более низкую активность и впоследствии вызывает сложный сигнальный каскад, включающий активацию киназ p38, (ERK½) , (MAP) , (COX-2) и микросомальной синтазы простагландина E (mPGES) в плотном пятне. [7]
  3. Это вызывает синтез и высвобождение PGE2 .
  4. PGE2 действует на рецепторы EP2 и EP4 в юкстагломерулярных клетках и вызывает высвобождение ренина. [7]
  5. Высвобождение ренина активирует РААС, что приводит ко многим результатам, включая увеличение СКФ.

Критической мишенью сигнального каскада транс-JGA является гломерулярная афферентная артериола; его ответ заключается в повышении общего вазоконстрикторного тонуса, что приводит к снижению клубочково-капиллярного давления (ПГК) и клубочкового потока плазмы. Выносящие артериолы, по-видимому, играют меньшую роль; экспериментальные данные подтверждают как вазоконстрикцию, так и вазодилатацию, причем первое, возможно, происходит в более низком диапазоне, а второе - в более высоком диапазоне концентраций NaCl (2). Когда регуляция тонуса афферентных артериол по принципу обратной связи предотвращается путем прерывания петли обратной связи и когда механизм чувствительности полностью активируется за счет насыщения концентраций NaCl, TGF снижает СКФ в среднем примерно на 45%, а PGC - примерно на 20%. Сопротивление афферентных артериол увеличивается на 50% или менее, что соответствует уменьшению радиуса примерно на 10%, если соблюдается закон Пуазейля. Таким образом, вазоконстрикция, индуцированная TGF, обычно ограничена по величине. [6]

Модуляция

Посреднический агент высвобождается или генерируется в зависимости от изменений концентрации NaCl в просвете. Размер ответа TGF напрямую зависит от этих изменений. «Отчасти из-за поразительного эффекта делеции аденозиновых рецепторов А1 (A1AR) аденозин, образующийся из высвобожденного АТФ, был предложен в качестве критического медиатора TGF. [6] Модулирующий агент влияет на ответ TGF без участия люминального NaCl. Агенты представляют собой вазоактивные вещества, которые изменяют величину или чувствительность ответа TGF. [6]

Факторы, снижающие чувствительность TGF, включают: [15]

Затрагивается порог, при котором петля скорости потока Генле инициирует реакцию обратной связи. Диета с высоким содержанием белка влияет на активность обратной связи, повышая скорость клубочковой фильтрации отдельного нефрона и снижая концентрации Na и Cl в жидкости ранних дистальных канальцев. Затрагивается сигнал, вызывающий реакцию обратной связи TG. Повышенная нагрузка на почки при высокобелковой диете является следствием увеличения реабсорбции NaCl . [17]

Факторы, повышающие чувствительность TGF, включают: [15]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ аб Арулкумаран Н., Тернер СМ, Сиксма М.Л., Сингер М., Анвин Р., Тэм Ф.В. (1 января 2013 г.). «Пуринергическая передача сигналов при воспалительном заболевании почек». Границы в физиологии . 4 : 194. дои : 10.3389/fphys.2013.00194 . ПМЦ  3725473 . PMID  23908631. Внеклеточный аденозин способствует регуляции СКФ. Почечный интерстициальный аденозин в основном образуется в результате дефосфорилирования высвободившихся АТФ, АМФ или цАМФ ферментом экто-5'-нуклеотидазой (CD73) (Le Hir и Kaissling, 1993). Этот фермент катализирует дефосфорилирование 5'-АМФ или 5'-ИМФ до аденозина или инозина соответственно и локализуется преимущественно на внешних мембранах и митохондриях клеток проксимальных канальцев, но не в дистальных канальцах или клетках собирательных трубочек (Miller et al. ., 1978). АТФ, потребляемая при активном транспорте плотным пятном, также способствует образованию аденозина с помощью 5-нуклеотидазы (Thomson et al., 2000). Внеклеточный аденозин активирует рецепторы А1 на гладкомышечных клетках афферентных артериол сосудов, что приводит к сужению сосудов и снижению СКФ (Schnermann et al., 1990).
  2. ^ ab Praetorius HA, Leipziger J (1 марта 2010 г.). «Внутрипочечная пуринергическая передача сигналов в контроле почечного канальцевого транспорта». Ежегодный обзор физиологии . 72 (1): 377–93. doi : 10.1146/annurev-psyol-021909-135825. ПМИД  20148681.
  3. ^ Перссон А.Е., Лай Э.Ю., Гао X, Карлстрем М., Пацак А. (1 января 2013 г.). «Взаимодействие между аденозином, ангиотензином II и оксидом азота в афферентной артериоле влияет на чувствительность тубулогломерулярной обратной связи». Границы в физиологии . 4 : 187. дои : 10.3389/fphys.2013.00187 . ПМЦ 3714451 . ПМИД  23882224. 
  4. ^ Видмайер EP, Рафф Х, Странг КТ (2016). Физиология человека Вандера: механизмы функционирования тела . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill Education.
  5. ^ abcd Рю Х, Лейтон А.Т. (март 2014 г.). «Тубулярный поток жидкости и дистальная доставка NaCl, опосредованная тубулогломерулярной обратной связью в почках крыс». Журнал математической биологии . 68 (4): 1023–49. дои : 10.1007/s00285-013-0667-5. ПМЦ 3757103 . ПМИД  23529284. 
  6. ^ abcd Шнерманн Дж (2015). «Одновременная активация множественных вазоактивных сигнальных путей при вазоконстрикции, вызванной тубулогломерулярной обратной связью: количественная оценка». Ежегодный обзор физиологии . 77 : 301–22. doi : 10.1146/annurev-psyol-021014-071829 . ПМИД  25668021.
  7. ^ abcd Пети-Петерди Дж., Харрис RC (июль 2010 г.). «Механизмы восприятия и сигнализации Macula densa высвобождения ренина». Журнал Американского общества нефрологов . 21 (7): 1093–6. дои : 10.1681/ASN.2009070759. ПМЦ 4577295 . ПМИД  20360309. 
  8. ^ Карлстрем М., Уилкокс К.С., Уэлч В.Дж. (август 2010 г.). «Аденозиновые рецепторы A (2) модулируют тубулогломерулярную обратную связь». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 299 (2): Ф412-7. дои : 10.1152/ajprenal.00211.2010. ПМЦ 2928527 . ПМИД  20519378. 
  9. ^ Комлоси П., Пети-Петерди Дж., Фюсон А.Л., Финта А., Розивалл Л., Белл П.Д. (июнь 2004 г.). «Высвобождение базолатерального АТФ в Macula densa регулируется просветом [NaCl] и потреблением пищевой соли». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 286 (6): F1054-8. дои : 10.1152/ajprenal.00336.2003. PMID  14749255. S2CID  15170688.
  10. ^ аб Бернсток Дж., Эванс LC, Бейли Массачусетс (март 2014 г.). «Пуринергическая передача сигналов в почках в норме и при заболеваниях». Пуринергическая сигнализация . 10 (1): 71–101. дои : 10.1007/s11302-013-9400-5. ПМЦ 3944043 . ПМИД  24265071. 
  11. ^ Спилман WS, Аренд LJ (февраль 1991 г.). «Аденозиновые рецепторы и передача сигналов в почках». Гипертония . 17 (2): 117–30. дои : 10.1161/01.HYP.17.2.117 . ПМИД  1991645.
  12. ^ аб Валлон В., Оссвальд Х. (2009). «Аденозиновые рецепторы и почки». Аденозиновые рецепторы в здоровье и болезни . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 193. стр. 443–70. дои : 10.1007/978-3-540-89615-9_15. ISBN 978-3-540-89614-2. ПМК  6027627 . ПМИД  19639291.
  13. ^ Фэн М.Г., Навар Л.Г. (август 2010 г.). «Афферентный артериолярный сосудорасширяющий эффект аденозина преимущественно включает активацию аденозинового рецептора A2B». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 299 (2): Ф310-5. дои : 10.1152/ajprenal.00149.2010. ПМЦ 2928524 . ПМИД  20462966. 
  14. ^ ab Ортис-Каписано MC, Атчисон Д.К., Хардинг П., Лэсли Р.Д., Бейервальтес WH (октябрь 2013 г.). «Аденозин ингибирует высвобождение ренина из юкстагломерулярных клеток через путь, опосредованный рецептором А1-TRPC». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 305 (8): Ф1209-19. дои : 10.1152/ajprenal.00710.2012. ПМЦ 3798729 . ПМИД  23884142. 
  15. ^ ab Boron WF, Boulpaep EL (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир Сондерс. ISBN 978-1-4160-2328-9.
  16. ↑ Сонг Дж, Лу Ю, Лай Э.Ю., Вэй Дж., Ван Л., Чандрашекар К., Ван С., Шен С., Юнкос Л.А., Лю Р. (январь 2015 г.). «Окислительный статус в плотном пятне модулирует реакцию тубулогломерулярной обратной связи при гипертонии, индуцированной ангиотензином II». Акта Физиологика . 213 (1): 249–58. дои : 10.1111/apha.12358. ПМК 4389650 . ПМИД  25089004. 
  17. ^ Сени Ф.Д., Перссон Э.Г., Райт Ф.С. (январь 1987 г.). «Модификация сигнала тубулогломерулярной обратной связи диетическим белком». Американский журнал физиологии . 252 (1 часть 2): F83–90. дои :10.1152/ajprenal.1987.252.1.F83. ПМИД  3812704.
  18. ^ Ван Х, Д'Амброзио М.А., Гарвин Дж.Л., Рен Ю., Карретеро О.А. (октябрь 2013 г.). «Подключение канальцево-клубочковой обратной связи при гипертонии». Гипертония . 62 (4): 738–45. doi :10.1161/ГИПЕРТЕНЗИЯХА.113.01846. ПМЦ 3867812 . ПМИД  23959547. 
  19. ^ Ван Х, Ромеро Калифорния, Масхоан Юнкос JX, Мону С.Р., Петерсон Э.Л., Карретеро О.А. (декабрь 2017 г.). «Влияние потребления соли на дилатацию афферентных артериол: роль клубочковой обратной связи соединительных канальцев (CTGF)». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 313 (6): Ф1209–Ф1215. дои : 10.1152/ajprenal.00320.2017. ПМК 5814642 . ПМИД  28835421. 
  20. ^ Мону С.Р., Рен Ю., Масджоан Юнкос JX, Катскилл К., Ван Х, Кумар Н., Петерсон Э.Л., Карретеро О.А. (апрель 2017 г.). «Соединительная канальцевая клубочковая обратная связь опосредует восстановление тубулогломерулярной обратной связи после односторонней нефрэктомии». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 315 (4): Ф806–Ф811. дои : 10.1152/ajprenal.00619.2016. ПМК 6230744 . ПМИД  28424211. 
  21. ^ Рен Ю, Яник Б., Катскилл К., Петерсон Э.Л., Карретеро О.А. (декабрь 2016 г.). «Механизмы усиления клубочковой обратной связи соединительных канальцев альдостероном». Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 311 (6): Ф1182–Ф1188. дои : 10.1152/ajprenal.00076.2016. ПМК 5210193 . ПМИД  27413197. 

дальнейшее чтение