Мигель Анхель Ондетти (14 мая 1930 г. – 23 августа 2004 г.) был американским химиком аргентинского происхождения, который первым синтезировал каптоприл , первый ингибитор АПФ , использовавшийся для лечения заболеваний сердца. Вместе со своим коллегой Дэвидом Кушманом он выиграл премию Ласкера 1999 года за: «разработку инновационного подхода к разработке лекарств на основе структуры белка и использование его для создания ингибиторов АПФ, мощных пероральных средств для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и диабетической болезни почек».
Ондетти родился и вырос в Буэнос-Айресе и получил докторскую степень по химии в Университете Буэнос-Айреса , в своем родном городе, в 1957 году. В 1960 году он перешел в Институт медицинских исследований Squibb в Нью-Джерси, где в 1975 году исследовал и разработал каптоприл.
Мигель А. Ондетти родился в Буэнос-Айресе , Аргентина; 23 мая 1930 года. Ондетти был итальянцем по происхождению. Его мать была итальянкой, родившейся в Аргентине, в то время как семья его отца сначала эмигрировала из Италии в Париж, а затем в Аргентину. Несмотря на это, Ондетти считал себя «аргентинцем в первом поколении». Отец Ондетти занимался семейным ремеслом по изготовлению садовой мебели из цемента, имитирующего стволы деревьев. После середины 1930-х годов он стал ночным сторожем. Его мать была домохозяйкой, которая заботилась о Мигеле и его единственном брате, который был на два года старше. Первым опытом Ондетти в химии были эксперименты со старшим братом. Мигель попытался гальванизировать нож, используя раствор медного купороса , но только получил удар током.
Оба брата Ондетти пошли в профессиональное училище, чтобы изучать бухгалтерский учет и отчетность. В возрасте 16 лет Мигель Ондетти работал днем, а по вечерам учился. Ондетти заявил: «Но тогда я уже интересовался тем, чтобы стать ученым, я думаю, вероятно, с того года, как я пошел в среднюю школу» в своем интервью 1995 года. [1] Его интерес к химии возник из-за того, что он брал книги в публичной библиотеке.
После окончания коммерческой средней школы Ондетти столкнулся с серьезными неудачами. Университет Буэнос-Айреса отказал ему в приеме, потому что он не получил степень бакалавра в академической средней школе. Не отчаявшись, Ондетти прослушал свои занятия и получил степень бакалавра всего за два года. Университет Буэнос-Айреса впоследствии принял его на свою химическую программу.
Ондетти зарабатывал себе на жизнь в университетские годы, работая бухгалтером, используя свой первый диплом средней школы. Ему удалось попасть на раннюю смену в Департаменте энергетики. Это позволило ему посещать обязательные лабораторные занятия во второй половине дня. Опыт Ондетти в химической лаборатории был незнаком его предыдущим знаниям в области бухгалтерского учета, но не был отталкивающим.
Ондетти заявил, что его главным интересом была биология, «но невозможно понять биологию без химии». [1] Он использовал это как мотивацию к изучению химии. Эта философия активно использовалась в последние 30 лет, спустя долгое время после того, как Ондетти заявил об этом факте.
Ондетти изучал химию в начале 1950-х годов. Программа в Университете Буэнос-Айреса была похожа на комбинированную программу BA/MS в американском образовании. Он провел пять лет, изучая органическую, физическую, неорганическую, биологическую и аналитическую химию. Это было стандартом в то время, с переходом на более целенаправленную программу, произошедшим на 4-м году обучения Ондетти, что сделало Ондетти одним из последних получателей обобщенной степени. Обоснованием очень широкой программы было то, что химики должны были быть готовы ко всем типам отраслей промышленности, таким как лакокрасочная, нефтехимическая или фармацевтическая промышленность .
По окончании пяти лет обучения Ондетти получил степень лиценциата в 1955 году. В 1950-х годах Аргентина переживала политические потрясения и медленный экономический рост. Многие университетские профессора перешли на работу в промышленность, включая заведующего кафедрой органической химии в Университете Буэнос-Айреса доктора Венансио Деулофеу. Ондетти принял стипендию на исследовательскую стажировку, предложенную Squibb, по совету однокурсника.
Правительство Аргентины предоставило Squibb эксклюзивную лицензию на производство антибиотиков в стране. В дополнение к ферментационному заводу Squibb построил Институт медицинских исследований Squibb. Это предоставило Ондетти поистине уникальную возможность, позволив ему работать в одной из самых передовых лабораторий в Аргентине с учеными мирового класса, такими как доктор Деулофеу и доктор Альфредо Сорделли. Еще одной особенностью лаборатории Squibb было то, что Ондетти не был официальным сотрудником, поскольку он был ученым-исследователем, получающим стипендию, что позволило ему сосредоточиться на своей диссертации.
Доктор Деулофеу был главой химии в Squibb, и его интересы включали химию алкалоидов и углеводов . Ондетти неохотно работал над углеводами в течение года, после чего Деулофеу предложил ему работу в Squibb. Он отказался, сославшись на то, что «я отказался, потому что Деулофеу был выдающимся ученым, но он был очень холоден во взаимодействии со своими коллегами». [1] Осознав свою ошибку после одной недели работы в другой компании, он вернулся в Squibb и получил там должность, возобновив работу над этой диссертацией в 1957 году. Ондетти получил докторскую степень в Университете Буэнос-Айреса в 1960 году.
Будучи сотрудником Squibb, Ондетти сосредоточился на химии алкалоидов. Богатое биоразнообразие Аргентины позволило Squibb проверить множество растений на наличие уникальных и полезных алкалоидов. Все потенциальные кандидаты на лекарственные препараты тестировались в Научно-исследовательском институте Squibb в Нью-Брансуике, штат Нью-Джерси .
Исследовательский институт Squibb в Нью-Джерси возглавлял Асгер Ф. Лэнгликке, который посещал аргентинскую лабораторию раз в год. В 1960 году он предложил Ондетти работу в лаборатории в Нью-Джерси. Через два дня Ондетти решил согласиться на работу в Нью-Джерси за 7800 долларов в год.
Ондетти пришлось преодолеть множество препятствий, чтобы работать в США. В первую очередь, большую часть своего опыта английского языка Ондетти получил из учебников по химии. Удивительно, но самым большим языковым барьером для Ондетти был не переход с испанского на английский, а переход с британского на американский английский . К счастью, он нашел репетитора английского в Америке. В целом, Ондетти понравился переезд в Америку, приведя в пример простоту поиска машины и квартиры.
Исследования, над которыми работал Ондетти, также были улучшены. Вместо того, чтобы отправлять образцы в Соединенные Штаты из Аргентины, он привез их по коридору. Ондетти был помещен в исследовательскую группу по синтезу пептидов . В отличие от его первоначальной реакции на химию углеводов, он был доволен, потому что ему нравилось общаться с биологами. В течение следующих девяти лет Ондетти получил признание в области синтеза пептидов и должность заведующего кафедрой химии пептидов. После этого повышения Мигель и его жена Жозефина окончательно решили остаться в Америке, рассмотрев возможность возвращения во время первоначального переезда.
В 1960-х годах пептиды считались ценными кандидатами на роль лекарств. Группа Ондетти исследовала синтез инсулина и ядовитых пептидов. В середине 1960-х годов директор создал целевую группу для работы над пептидами. В ходе этой перегруппировки Ондетти начал работать с Эмили Сабо. Во время усилий Скуибб по синтезу секретина Ондетти перестал носить с собой лабораторный блокнот. Он считал Сабо таким точным и опытным химиком, что позволил ей проводить все эксперименты. К концу 1960-х годов пептиды были сняты с производства как кандидаты на роль лекарств.
Мигель Ондетти перешел в группу желудочно-кишечных гормонов в середине 1960-х годов. Первым гормоном, который изучала группа Ондетти, был холецистокинин , гормон пищеварения. Этот продукт представлял уникальные проблемы из-за малых количеств, используемых в реакциях. К сожалению, биопробы не были достаточно количественными, чтобы использовать их для получения результатов, а химические реакции не проходили хорошо из-за таких малых количеств.
В 1967 году компания изменила свои цели с приходом нового президента Института Сквибба Арнольда Д. Уэлча. Сердечно-сосудистые препараты стали областью концентрации. Ондетти черпал вдохновение из своей предыдущей работы по пептидам. Пептиды являются жизненно важными компонентами in vivo, но пептиды расщепляются пептидазами, что снижает их полезность в качестве лекарств. Ингибируя эти пептидазы, можно повысить активность пептидных лекарств.
Ондетти начал работу по выделению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. К 1973 году работа над ингибиторами АПФ прекратилась, за ней последовало роспуск пептидной программы. В 1974 году Ондетти возобновил неофициальную работу над ингибиторами АПФ с твердой решимостью: «Мы сказали, что это то, что мы должны сделать». [1] Первым шагом в создании каптоприла было определение характеристик фермента, обнаруженного путем сравнения его с другим ферментом, карбоксипептидазой А. Его группа перепробовала тысячи соединений из библиотеки Squibb, но ни одно из них не дало удовлетворительных результатов.
Прочитав литературу, посвященную пептидам Байерса и Вольфендена, Ондетти указал на недостатки в их логике. Он утверждал, что использование сильного химического связующего вещества для цинка в ферменте увеличит активность. Он остановился на использовании сульфгидрильной группы, которая прочно связывается с цинком. Ондетти открыл Каптоприл, ингибитор АПФ с гораздо лучшей активностью, чем предыдущие соединения.
Ондетти опубликовал свою основную статью о синтезе в журнале Science в 1977 году. Первые испытания на людях проводились в Швейцарии, поскольку европейские правила тестирования лекарств были менее строгими. Каптоприл вышел на американский рынок в 1982 году. Каптоприл принес компании Squibb большой коммерческий успех. Он также стал одним из первых успешных сердечных лекарств и заложил для них давнюю традицию.
Ондетти добился успеха с его синтезом каптоприла. Он продолжал активно заниматься исследованиями, получив патенты в 1985, 1992 и 1993 годах. Squibb признала его лидерские качества, и он получил многочисленные повышения в Squibb. После открытия каптоприла он был повышен до вице-президента по фундаментальным исследованиям. В течение следующих десяти лет Ондетти занял больше руководящих должностей в отделе сердечно-сосудистых и метаболических исследований, что привело к его повышению до старшего вице-президента по сердечно-сосудистым и метаболическим исследованиям в 1990 году.
Ондетти вышел на пенсию в следующем году в 1991 году. В это время он жил в Принстоне , штат Нью-Джерси. В 1991 году Ондетти был награжден престижной медалью Перкина . Ондетти дал интервью Джеймсу Дж. Бонингу из Фонда химического наследия в 1995 году для Программы устной истории в Фонде химического наследия .
Мигель А. Ондетти умер 23 августа 2004 года.