Наследственная сенсорная и автономная нейропатия ( НСАН ) или наследственная сенсорная нейропатия ( НСН ) — это состояние, используемое для описания любого из типов этого заболевания [1], которое подавляет чувствительность.
Они встречаются реже, чем болезнь Шарко-Мари-Тута . [2]
Восемь различных клинических сущностей были описаны как наследственные сенсорные и автономные невропатии – все они характеризуются прогрессирующей потерей функции, которая преимущественно затрагивает периферические сенсорные нервы . Их частота оценивается примерно в 1 на 250 000.
Наследственная сенсорная нейропатия 1-го типа — это состояние, характеризующееся аномалиями нервов в ногах и ступнях (периферическая нейропатия). Многие люди с этим состоянием испытывают покалывание, слабость и сниженную способность чувствовать боль и ощущать тепло и холод. Некоторые пораженные люди не теряют чувствительность, а вместо этого чувствуют стреляющие боли в ногах и ступнях. По мере прогрессирования расстройства сенсорные аномалии могут поражать руки, кисти, плечи и живот. Пораженные люди также могут испытывать атрофию мышц и слабость с возрастом, но это сильно различается в пределах одной семьи.
У пострадавших обычно появляются открытые раны (язвы) на ногах или руках или инфекции мягких тканей кончиков пальцев (панариции), которые заживают медленно. Поскольку пострадавшие не чувствуют боли от этих ран, они могут не сразу обратиться за лечением. Без лечения язвы могут инфицироваться и может потребоваться ампутация прилегающей области.
Хотя и редко, у людей с наследственной сенсорной нейропатией 1-го типа может развиться потеря слуха, вызванная аномалиями внутреннего уха (сенсоневральная тугоухость).
Признаки и симптомы наследственной сенсорной нейропатии типа 1 обычно проявляются в подростковом или двадцатилетнем возрасте. Хотя признаки этого расстройства имеют тенденцию ухудшаться со временем, у пораженных людей нормальная продолжительность жизни, если признаки и симптомы лечатся должным образом.
Тип 1 является наиболее распространенной формой среди 5 типов HSAN. Его исторические названия включают mal perforant du pied , ulcero-mutilating neuropathy, heritage perforating ulcers, familial trophoneurosis, familial syringomyelia, heritage sensory radicular neuropathy и другие. [3] Этот тип включает популярное заболевание, называемое синдромом Шарко-Мари-Тута типа 2B (HMSN 2B), которое также называют подтипом HSAN 1C. [3]
Тип 1 наследуется как аутосомно-доминантный признак. Заболевание обычно начинается в раннем подростковом возрасте или во взрослом возрасте. Заболевание характеризуется потерей болевой чувствительности, в основном, в дистальных частях нижних конечностей; то есть в частях ног, расположенных дальше от центра тела. Поскольку пораженные люди не могут чувствовать боль, незначительные травмы в этой области могут не быть сразу распознаны и могут развиться в обширные язвы. После возникновения инфекции могут последовать дальнейшие осложнения, такие как прогрессирующее разрушение подлежащих костей, что может потребовать ампутации. В редких случаях заболевание сопровождается нервной глухотой и мышечной атрофией. Вегетативное нарушение, если оно присутствует, проявляется как ангидроз , нарушение потоотделения. Исследования структуры и функции нервов показали признаки нейрональной дегенерации, такие как заметное сокращение количества миелинизированных волокон и аксональную потерю. Сенсорные нейроны теряют способность передавать сигналы, в то время как двигательные нейроны имеют сниженную способность передавать сигналы. [3]
Мутации в гене SPTLC1 вызывают наследственную сенсорную нейропатию типа 1. Ген SPTLC1 обеспечивает инструкции для создания одной части (субъединицы) фермента, называемого серинпальмитоилтрансферазой (SPT). Фермент SPT участвует в создании определенных жиров, называемых сфинголипидами. Сфинголипиды являются важными компонентами клеточных мембран и играют роль во многих функциях клеток.
Мутации гена SPTLC1 уменьшают количество вырабатываемой субъединицы SPTLC1 и приводят к ферменту SPT со сниженной функцией. Недостаток функционального фермента SPT приводит к снижению выработки сфинголипидов и вредному накоплению определенных побочных продуктов. Сфинголипиды находятся в миелине, который является оболочкой, защищающей нервы и способствующей эффективной передаче нервных импульсов. Уменьшение сфинголипидов нарушает образование миелина, в результате чего нервные клетки становятся менее эффективными и в конечном итоге умирают. Когда сфинголипиды не вырабатываются, накопление токсичных побочных продуктов также может привести к гибели нервных клеток. Это постепенное разрушение нервных клеток приводит к потере чувствительности и мышечной слабости у людей с наследственной сенсорной невропатией 1 типа.
Наследственная сенсорная и автономная нейропатия II типа (HSAN2) — это состояние, которое в первую очередь поражает сенсорные нервные клетки (сенсорные нейроны), которые передают информацию об ощущениях, таких как боль, температура и прикосновение. Эти ощущения нарушены у людей с HSAN2. У некоторых затронутых людей это состояние может также вызывать легкие нарушения автономной нервной системы, которая контролирует непроизвольные функции организма, такие как частота сердечных сокращений, пищеварение и дыхание. Признаки и симптомы HSAN2 обычно начинаются в младенчестве или раннем детстве.
Первым признаком HSAN2 обычно является онемение рук и ног. Вскоре после этого пострадавшие люди теряют способность чувствовать боль или ощущать горячее и холодное. У людей с HSAN2 часто появляются открытые раны (язвы) на руках и ногах. Поскольку пострадавшие люди не могут чувствовать боль от этих ран, они могут не сразу обратиться за лечением. Без лечения язвы могут инфицироваться и привести к ампутации пораженной области. Непреднамеренное самоповреждение распространено среди людей с HSAN2, как правило, путем прикусывания языка, губ или пальцев. Эти травмы могут привести к спонтанной ампутации пораженных областей. У пострадавших людей часто бывают травмы и переломы рук, ног, конечностей и суставов, которые остаются без лечения из-за неспособности чувствовать боль. Повторные травмы могут привести к состоянию, называемому суставами Шарко, при котором кости и ткани, окружающие суставы, разрушаются.
Воздействие HSAN2 на автономную нервную систему более изменчиво. У некоторых младенцев с HSAN2 возникают проблемы с сосанием, что затрудняет им прием пищи. У людей с HSAN2 могут возникать эпизоды, при которых дыхание замедляется или останавливается на короткие периоды (апноэ); проблемы с пищеварением, такие как обратный поток желудочной кислоты в пищевод (гастроэзофагеальный рефлюкс); или медленное моргание глазами или рвотные рефлексы. У пораженных людей также могут быть слабые глубокие сухожильные рефлексы, такие как рефлекс, проверяемый при постукивании врача молотком по колену.
У некоторых людей с HSAN2 наблюдается снижение вкусовых ощущений из-за потери особого типа вкусовых сосочков на кончике языка, называемых грибовидными сосочками языка.
Тип 2, врожденная сенсорная нейропатия (также исторически известная как болезнь Морвана [4] ), характеризуется началом симптомов в раннем младенчестве или детстве. Верхние и нижние конечности поражаются хроническими язвами и множественными травмами пальцев и стоп. Преимущественно страдает болевая чувствительность, а глубокие сухожильные рефлексы снижаются. Распространены аутоампутация дистальных фаланг, а также нейропатическая дегенерация суставов. NCV показывает сниженные или отсутствующие потенциалы действия сенсорных нервов, а биопсия нерва показывает полную потерю миелинизированных волокон и сниженное количество немиелинизированных волокон. Это наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание.
Существует два типа HSAN2, называемые HSAN2A и HSAN2B, каждый из которых вызван мутациями в разных генах. HSAN2A вызван мутациями в гене WNK1, а HSAN2B вызван мутациями в гене RETREG1 (FAM134B). Хотя задействованы два разных гена, признаки и симптомы HSAN2A и HSAN2B одинаковы.
Ген WNK1 обеспечивает инструкции по созданию нескольких версий (изоформ) белка WNK1. HSAN2A вызывается мутациями, которые влияют на определенную изоформу, называемую белком WNK1/HSN2. Этот белок находится в клетках нервной системы, включая нервные клетки, которые передают ощущения боли, температуры и прикосновения (сенсорные нейроны). Мутации, вовлеченные в HSAN2A, приводят к аномально короткому белку WNK1/HSN2. Хотя функция этого белка неизвестна, вполне вероятно, что аномально короткая версия не может функционировать должным образом. У людей с HSAN2A наблюдается сокращение числа сенсорных нейронов; однако роль, которую мутации WNK1/HSN2 играют в этой потере, неясна.
HSAN2B вызывается мутациями в гене RETREG1. Эти мутации могут привести к аномально короткому и нефункциональному белку. Белок RETREG1 обнаружен в сенсорных и автономных нейронах. Он участвует в выживании нейронов, особенно тех, которые передают болевые сигналы, которые называются ноцицептивными нейронами. Когда белок RETREG1 нефункционален, нейроны умирают в процессе самоуничтожения, называемом апоптозом.
Потеря нейронов приводит к неспособности чувствовать боль, температуру и прикосновения, а также к нарушению работы вегетативной нервной системы, наблюдаемому у людей с HSAN2.
Семейная дизавтономия — это генетическое заболевание, которое влияет на развитие и выживание определенных нервных клеток. Это заболевание нарушает работу клеток вегетативной нервной системы, которая контролирует непроизвольные действия, такие как пищеварение, дыхание, выработка слез, а также регуляция кровяного давления и температуры тела. Оно также влияет на сенсорную нервную систему, которая контролирует деятельность, связанную с чувствами, такую как вкус и восприятие боли, тепла и холода. Семейная дизавтономия также называется наследственной сенсорной и автономной нейропатией, тип III.
Проблемы, связанные с этим расстройством, впервые проявляются в младенчестве. Ранние признаки и симптомы включают плохой мышечный тонус (гипотонию), трудности с кормлением, плохой рост, отсутствие слез, частые инфекции легких и трудности с поддержанием температуры тела. Младенцы постарше и маленькие дети с семейной дисавтономией могут задерживать дыхание на длительные периоды времени, что может привести к посинению кожи или губ (цианоз) или обморокам. Такое поведение задержки дыхания обычно прекращается к 6 годам. Вехи развития, такие как ходьба и речь, обычно задерживаются, хотя у некоторых затронутых лиц не наблюдается никаких признаков задержки развития.
Дополнительные признаки и симптомы у детей школьного возраста включают ночное недержание мочи, эпизоды рвоты, сниженную чувствительность к изменениям температуры и боли, плохое равновесие, аномальное искривление позвоночника (сколиоз), плохое качество костей и повышенный риск переломов костей, а также проблемы с почками и сердцем. У пострадавших также наблюдается плохая регуляция артериального давления. Они могут испытывать резкое падение артериального давления при вставании (ортостатическая гипотензия), что может вызвать головокружение, нечеткость зрения или обмороки. У них также могут быть эпизоды высокого артериального давления, когда они нервничают или возбуждены, или во время рвоты. Около трети детей с семейной дисавтономией имеют трудности в обучении, такие как короткая продолжительность концентрации внимания, которые требуют специальных образовательных классов. К взрослому возрасту у пострадавших людей часто возрастают трудности с равновесием и ходьбой без посторонней помощи. Другие проблемы, которые могут возникнуть в подростковом или раннем взрослом возрасте, включают повреждение легких из-за повторных инфекций, нарушение функции почек и ухудшение зрения из-за уменьшения размера (атрофии) зрительных нервов, которые передают информацию от глаз к мозгу.
Тип 3, семейная дизавтономия (ФД) или синдром Райли-Дея, является аутосомно-рецессивным заболеванием, которое наблюдается преимущественно у евреев восточноевропейского происхождения. У пациентов наблюдаются сенсорные и вегетативные нарушения. У новорожденных отсутствует или слаб сосательный рефлекс, гипотония и гипотермия. Задержка физического развития, плохая температура и нарушение координации движений наблюдаются в раннем детстве. Другие признаки включают снижение или отсутствие слез, подавленные глубокие сухожильные рефлексы, отсутствие корнеального рефлекса, постуральную гипотензию и относительное безразличие к боли. Часто встречается сколиоз. Интеллект остается нормальным. Многие пациенты умирают в младенчестве и детстве. Наблюдается отсутствие вспышки при внутрикожном введении гистамина. Гистопатология периферических нервов показывает снижение количества миелинизированных и немиелинизированных аксонов. Катехоламиновые окончания отсутствуют.
Мутации в гене IKBKAP вызывают семейную дисавтономию. Ген IKBKAP обеспечивает инструкции для создания белка, называемого комплексно-ассоциированным белком IKK (IKAP). Этот белок обнаружен в различных клетках по всему телу, включая клетки мозга.
Почти у всех людей с семейной дизавтономией есть две копии одной и той же мутации гена IKBKAP в каждой клетке. Эта мутация может нарушить то, как информация в гене IKBKAP собирается воедино, чтобы создать схему для производства белка IKAP. В результате этой ошибки вырабатывается уменьшенное количество нормального белка IKAP. Однако эта мутация ведет себя непоследовательно. Некоторые клетки вырабатывают почти нормальное количество белка, а другие клетки, особенно клетки мозга, имеют очень мало белка. Критические виды деятельности в клетках мозга, вероятно, нарушаются уменьшенным количеством или отсутствием белка IKAP, что приводит к признакам и симптомам семейной дизавтономии.
Врожденная нечувствительность к боли с ангидрозом (CIPA), также известная как наследственная сенсорная и автономная нейропатия типа IV (HSAN IV), характеризуется нечувствительностью к боли, ангидрозом (неспособностью потеть) и умственной отсталостью. Способность ощущать всю боль (включая висцеральную боль) отсутствует, что приводит к повторным травмам, включая: оральное самоповреждение (прикусывание языка, губ и слизистой оболочки щек); прикусывание кончиков пальцев; синяки, рубцы и инфекции кожи; множественные переломы костей (многие из которых не заживают должным образом); и повторяющиеся вывихи суставов, приводящие к деформации суставов. Чувство прикосновения, вибрации и положения в норме. Ангидроз предрасполагает к повторяющимся лихорадочным эпизодам, которые часто являются начальным проявлением CIPA. Также возникает гипотермия в холодной среде. У большинства пораженных людей наблюдается умственная отсталость различной степени; распространены гиперактивность и эмоциональная лабильность.
Наследственная сенсорная нейропатия IV типа (HSN4) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся потерей чувствительности (сенсорной потерей), особенно в стопах и ногах, а также, в меньшей степени, в кистях и предплечьях. Потеря чувствительности обусловлена ненормальным функционированием небольших, немиелинизированных нервных волокон и частей спинного мозга, которые контролируют реакции на боль и температуру, а также другие непроизвольные или автоматические процессы организма. При этом заболевании потоотделение практически полностью отсутствует. Обычно присутствует умственная отсталость.
Тип 4, врожденная нечувствительность к боли с ангидрозом (CIPA), является аутосомно-рецессивным заболеванием, и у пораженных младенцев наблюдаются эпизоды гипертермии, не связанные с температурой окружающей среды, ангидроз и нечувствительность к боли. Кожа ладоней утолщена, и часто присутствуют суставы Шарко. NCV показывает, что потенциалы действия двигательных и сенсорных нервов нормальные. Гистопатология биопсии периферического нерва показывает отсутствие мелких немиелинизированных волокон, а митохондрии аномально увеличены.
Лечение проявлений: поддерживающее лечение, которое лучше всего проводить у специалистов в области педиатрии, ортопедии, стоматологии, офтальмологии и дерматологии. При ангидрозе: мониторинг температуры тела помогает своевременно принять меры по предотвращению/управлению гипертермией или гипотермией. При нечувствительности к боли: максимально измените деятельность ребенка, чтобы предотвратить травмы. Неспособность обеспечить надлежащую иммобилизацию в качестве лечения ортопедических травм часто задерживает заживление; кроме того, фиксация и инвазивные ортопедические процедуры повышают риск инфекции. Методы, используемые для предотвращения травм губ, слизистой оболочки щек, языка и зубов, включают удаление зубов и/или подпиливание (сглаживание) острых режущих краев зубов и/или использование капы. Уход за кожей с помощью увлажняющих средств может помочь предотвратить ладонный и подошвенный гиперкератоз и растрескивание, а также вторичный риск инфекции; Нейротрофический кератит лучше всего лечить с помощью обычного ухода за сухими глазами, профилактики инфекции роговицы и ежедневного наблюдения за поверхностью глаза. Рекомендуются вмешательства для поведенческих, развивающих и моторных задержек, а также образовательная и социальная поддержка для детей школьного возраста и подростков.
Профилактика вторичных осложнений: Профилактика включает регулярные стоматологические осмотры и ограничение сладкого для предотвращения кариеса зубов, а также раннее лечение кариеса зубов и заболеваний пародонта для предотвращения остеомиелита нижней челюсти. Во время и после хирургических операций потенциальные осложнения, которые следует выявлять и лечить незамедлительно, включают гипер- или гипотермию и неадекватную седацию, которые могут спровоцировать неожиданное движение и привести к вторичным травмам.
Наследственная сенсорная и автономная нейропатия типа V (HSAN5) — это состояние, которое в первую очередь поражает сенсорные нервные клетки (сенсорные нейроны), которые передают информацию о таких ощущениях, как боль, температура и прикосновение. Эти ощущения нарушены у людей с HSAN5.
Признаки и симптомы HSAN5 появляются рано, обычно при рождении или в младенчестве. Люди с HSAN5 теряют способность чувствовать боль, тепло и холод. Глубокое восприятие боли, чувство боли от травм костей, связок или мышц, особенно страдает у людей с HSAN5. Из-за неспособности чувствовать глубокую боль пострадавшие люди страдают от повторяющихся тяжелых травм, таких как переломы костей и травмы суставов, которые остаются незамеченными. Повторные травмы могут привести к состоянию, называемому суставами Шарко, при котором кости и ткани, окружающие суставы, разрушаются.
Тип 5, врожденная нечувствительность к боли с частичным ангидрозом, [4] также проявляется врожденной нечувствительностью к боли и ангидрозом. Существует избирательное отсутствие мелких миелинизированных волокон, отличающее его от типа IV (CIPA).
Мутации в гене NGF вызывают HSAN5. Ген NGF обеспечивает инструкции для создания белка, называемого фактором роста нервов бета (NGFβ), который важен для развития и выживания нервных клеток (нейронов), включая сенсорные нейроны. Белок NGFβ функционирует, прикрепляясь (связываясь) к своим рецепторам, которые находятся на поверхности нейронов. Связывание белка NGFβ с его рецептором передает сигналы клетке для роста и созревания и принятия специализированных функций (дифференциации). Это связывание также блокирует сигналы в клетке, которые инициируют процесс самоуничтожения (апоптоза). Кроме того, сигнализация NGFβ играет роль в ощущении боли. Мутация гена NGF приводит к образованию белка, который не может связываться с рецептором и не передает сигналы должным образом. Без надлежащей сигнализации сенсорные нейроны погибают, а ощущение боли изменяется, что приводит к неспособности людей с HSAN5 чувствовать боль.
Наследственная сенсорная и автономная нейропатия типа 6 (HSAN6), также известная как семейная дизавтономия с контрактурами, [5] является тяжелым аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся неонатальной гипотонией, трудностями дыхания и кормления, отсутствием психомоторного развития и автономными аномалиями, включая лабильную сердечно-сосудистую функцию, отсутствие корнеальных рефлексов, приводящее к рубцеванию роговицы, арефлексию и отсутствие реакции аксональной вспышки после внутрикожной инъекции гистамина. [6]
Мутации в гене DST ( дистозин ) связаны с HSAN6. В двух отдельных исследованиях семей с проявлениями HSAN6 было обнаружено, что ген DST мутировал, в одном случае с укороченной мутацией, а в другом — с бессмысленной или миссенс-мутацией. В последнем случае авторы предположили, что гомозиготные укороченные мутации приводят к тяжелой форме HSAN6 с врожденными дефектами и ранней летальностью, в то время как гетерозиготность по укороченной или миссенс-мутации поддерживает достаточную экспрессию и функцию дистозина, чтобы обеспечить нормальную продолжительность жизни, хотя и с симптомами HSAN6. [6]
DST участвует в поддержании целостности цитоскелета и внутриклеточных транспортных систем, каждая из которых имеет решающее значение для нормальной функции особенно длинных нейронов, обнаруженных в периферической нервной системе. Считается, что это нарушает внутренний процесс аутофагии клетки , в ходе которого токсичные белки и другие обычно встречающиеся отходы захватываются и транспортируются в клеточный центр для переработки или уничтожения. В нейронах аутофагосомы образуются на концах нейрона для переноса отбрасываемого материала, а затем транспортируются к центру. При нарушении внутриклеточной транспортной системы мутацией в DST аутофагосомы неспособны уносить отходы, которые накапливаются на концах нейрона, что приводит к повреждению. [7]
{{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь ){{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )https://www.jsaapd.com/abstractArticleContentBrowse/JSAAPD/1/4/3/26394/abstractArticle/Article